吳郡（今江蘇蘇州市）人。父薛鎧，字良武，府學諸生，弘治中以明醫征為太醫院醫士，以子已故贈院使。治疾多奇中，以兒科及外科見長。薛氏得家傳，原為瘍醫，後以內科擅名。1506年，薛已補為太醫院院士；1511年，經外差初考考滿，升任吏目；1514年，升御醫；1519年，任南京太醫院院判；1530年，以奉政大夫南京太醫院院使致仕。薛己離職後，不辭辛苦，常遠到嘉興、四明、下堡、橫金等處行醫。薛氏勤于著述。

薛氏著述大致有三類，一類是他自己的著述，有《內科摘要》2卷，《婦科撮要》2卷，《過庭新錄》（一名《保嬰金鏡錄》）1卷，《外科發揮》8卷，《外科新法》7卷，《外科樞要》4卷，《正體類要》2卷，《口齒類要》1卷，《疬瘍機要》3卷，《外科經驗方》1卷。《內科摘要》是我國第一次以內科命名學科及書名者。《疬瘍機要》是麻風專著；《正體類要》是正骨科專書；《口齒類要》是口腔和喉科專著，都是現存最早的專科文獻。

第二類是經他校注和增補的著作，有宋代陳自明《婦人良方大全》24卷、《外科精要》3卷；宋代錢乙《小兒藥證直訣》3卷；宋代陳文中《小兒痘疹方論》1卷，王綸《明醫雜著》6卷；倪維德《原機啟微》3卷；薛鎧《保嬰撮要》20卷。薛氏校書，常附以己見和醫案。如對《婦人大全良方》，增加候胎、瘡瘍兩門，附有個人治驗和方劑，對《原機啟微》，也有增補。

薛氏重視脾胃與腎命，主張人以脾胃為本，臨證多用甘溫益中、補土培元等法。