晉代皇甫謐編撰的《針灸甲乙經》，作為我國針灸史上第一部專著，包含了相當多的難病針灸的內容。它不僅對《內經》作了補充的完善，在某些方面還有較大的發展。其首先表現在針灸所治難病範圍的擴大上。這有二種情況，一種是增加了不少《內經》中未見提及的病症。如內科補充了陰萎不用、男子失精、癭瘤等，五官科補充了「青盲，遠視不明，承光主之」、「白膜覆珠，瞳子無所見，解溪主之」(《針灸甲乙經‧卷十二》)以及鼻息肉，「鼻中，息肉不利…齦交主之」(《針灸甲乙經‧卷十二》)等。特別是婦科疾病，為《內經》所缺如，《針灸甲乙經‧卷十二》中多處提到治療婦人絕子(不孕症)和陰挺的灸刺取穴之法。另一種情況是，一些在《內經》中被認為難以治療的病症，《針灸甲乙經》則列為可治。如消渴一症，《內經》只提出「熱中消中，不可服高粱芳草石藥」(《素問‧腹中論》)，在《針灸甲乙經》中則列出多條據症選穴之法，如「消渴身熱，面赤黃，意舍主之」，「消渴嗜飲，承漿主之」(《針灸甲乙經‧卷十一》)等。
其次，在難病針灸辨治上，《針灸甲乙經》較之《內經》更細緻具體。《內經》辨症，十分粗略，《針灸甲乙經》則較為精細，如耳聾，《內經》僅分「聾而不痛」和「聾而痛」(《靈樞‧雜病》)二類，《針灸甲乙經》則分「耳聾鳴，頭頷痛，耳門主之」(《針灸甲乙經‧卷十二》)等十餘條之多。在取穴配方上，《針灸甲乙經》有很大的發展。《內經》一般多取經治療，極少提到用穴，頗為籠統，《針灸甲乙經》不僅均具體記載主治腧穴，不少還提供多穴組成的針灸方。如「痿厥，身體不仁，手足偏小。先取京骨，後取中封、絕骨，皆瀉之」(《針灸甲乙經‧卷十》)，其中，不僅提供腧穴組方，針刺先後，還標明補瀉之法。
通過《針灸甲乙經》的努力，進一步奠定了針灸治療難病的基礎。隋唐時期是針灸治療難病臨床實踐進一步擴大的時期。自先秦到晉初，以針刺為主，而從東晉到隋唐，灸法得到普遍應用，故灸治難病有了很大發展。在針灸治療的難病病種上，較《針灸甲乙經》又有增補，如內科的面肌抽搐、皮膚科的白癜風、疣及兒科的小兒遺尿等，多採用灸法治療。如「疣目，著艾炷疣目上，灸之三壯，即除」。(《備急千金要方‧卷二十三》)。此法至今仍有人應用而取效。為提高灸治效果，還創用了一些獨特的灸治方法。如以隔物灸治瘰癧，採用「疕生商陸根捻作餅子如錢大，厚三分，安漏上，以艾灸上，餅乾易之，灸三四升艾，差」(《備急千金要方‧卷二十三》)。另用葦筒灸治耳聾，方法是先將一些藥末塞耳中，然後「以葦筒長二寸內耳孔，裹四畔，以面塞，勿令氣出。以面薄餅子，裹筒頭以艾灸上」(《外台秘要‧卷二十二》)。近年來，有人據此法改進，稱葦管灸，治療面神經麻痹等症有一定效果。
隋唐時期，還發現了一些對難病有獨特效果的奇穴，如小兒尿床，「垂兩手兩髀上盡指頭上有陷處，灸七壯；又灸臍下橫文七壯」(《備急千金要方‧卷二十一》)。「灸左右手中指節去延外宛中三壯」(《備急千金要方‧卷二十三》)治療白癜風，以及症瘕，「灸內踝後宛宛中」(《備急千金要方‧卷十一》)等等。其中一些穴位，雖在後世已歸入經穴。但是，上述穴位，目前尚未見到應用於這類疾病，其確切療效如何，值得我們進一步探討驗證。隋唐時期雖重視灸法，但如孫思邈這一類著名醫家，也并不偏廢針法，如治療面肌痙攣，明確指出：「視眼不正，口斜目瞤，面動葉葉然…皆針承泣…入二分半，得氣即瀉。忌灸」(《千金翼方‧卷二十七》)。表明選用針刺或艾灸，須視病症而定。對有些症情嚴重難愈者，還進一步提出了複雜針刺手法的應用：「膚翳白膜覆瞳人…皆針睛明，入一分半，留三呼，瀉五吸，冷者先補後瀉復補之」(《千金翼方‧卷二十七》)。只是這類記述不多。
至唐代，針灸臨床經驗的積累已經相當豐富，通過長期的實踐，對有些難病的針灸治療效果開始作出符合當時水平的評價。除了針灸可治的難病外，還存在下列三種情況：一是不適宜于針灸治療的，如《備急千金要方‧卷二十四》指出：「凡肉瘤勿治，治則殺人」；二是同一類病症中，有適宜針灸的，有不適宜的，應作具體分析。三是即使是同一病症，針灸治療也是分階段性。消渴一症，孫思邈記載了六個灸治之方，表明早期治療是有效的，但他又強調：「凡消渴病經百日以上者，不得灸刺。灸刺則于瘡上漏膿水不歇，遂致癰疽，羸瘦而死」(《備急千金要方‧卷二十一》)。這可能與重症糖尿病人易發生感染，而古代針具消毒不嚴有關，說明是有臨床教訓的。當然，王燾認為本病「灸刺特不相宜」，所以在《外台秘要》中「特不錄灸刺」，則顯得有些因噎廢食了。以上表明，隋唐時期隨著臨床實踐的增加，對針灸治療難病的認識而進一步深化。