胰高血糖素瘤（Glucagonoma）是胰島A細胞腫瘤，腫瘤細胞分泌過量的胰高血糖素，臨床上主要表現為皮膚壞死性遷移性紅斑，口角、唇、舌等部位的慢性炎症，指甲鬆動，外陰陰道炎，貧血，糖尿病等，故又稱為高血糖皮膚綜合徵。1963年Unger採用放射免疫法測定病人血清中的胰高血糖素診斷本病；1966年Mc Gavran應用電子顯微鏡技術發現腫瘤細胞有A細胞顆粒的特徵，并用放射免疫方法測定出切除的腫瘤組織中含有大量胰高血糖素，為本病的首次確定性診斷。胰高血糖素瘤的發病率不甚清楚，國內迄今僅有少數病例報導，國外資料中也沒有較大宗的病例，故本病是一種罕見性疾病。病人年齡為20～73歲，平均52歲，男女之比為1︰2，或1︰3，女性病人中大多數為絕經期婦女。有的病人可伴有多發性內分泌綜合徵Ⅰ型（Multiple Endocrine Neoplasia,MEN-I）。因此，對病人及其家庭成員都應仔細檢查，瞭解是否存在其他內分泌腫瘤。

1. 胰高血糖素瘤的瘤體較其他功能性內分泌腫瘤都大，其直徑為3～35cm，且大多數為單發腫瘤，多發性者僅為2～4%。惡性者占60～82%。50%以上的病人在診斷時已經遠處轉移，最常見轉移部位是肝臟和淋巴結，但也有轉移至骨和腎上腺者。胰高血糖素瘤幾乎都發生在胰腺，其中50%位於胰尾、38%位於胰體、12%在胰頭。
2. 組織學檢查，鏡下胰高血糖素瘤為分化較好的內分泌腫瘤形態，沒有顯著的特徵性改變。儘管大多數為癌瘤，而有絲分裂相或核異形性卻少見。免疫組織化學染色顯示含胰高血糖素顆粒陽性，提示腫瘤來源於胰島A細胞，電子顯微鏡檢查顯示腫瘤細胞內含有數量不等的分泌性顆粒，通常良性者細胞內充滿這種顆粒，而惡性者顆粒數量明顯減少。
3. 本病的皮膚病理主要表現為表皮棘細胞層呈壞死溶解，并導致大疱性破裂，在表皮層的血管周圍有少量淋巴細胞浸潤。在病程較久的病變組織中，表現為非特異性皮炎樣改變，有不規則的棘皮症伴海綿層水腫，梭狀角質細胞伴核固縮，免疫螢光檢查陰性。

【臨床表現】

（一）移行性壞死溶解性皮炎

這是本病最顯著的特徵性臨床改變，約68%的病人出現這種皮炎（表1）。開始時主要表現為區域性紅斑，或為脫屑性紅色斑丘疹，皮損常呈環形或弧形；接著這些紅斑呈環行或匐行向周圍擴展，并相互融合；紅斑向表面隆起，其中央出現大疱；繼之這些大疱糜爛、壞死、結痂，發展為壞死溶解性大疱狀斑丘疹。這些皮損一般在2～3周內癒合，癒合處有色素沉著。整個病變過程呈慢性、復發性和遷徙性發展。皮膚病變最初多從易受探傷的部位和在嘴、陰道、肛門周圍的皮膚開始，最終可累及軀幹、臀部、大腿、手臂和臉面部。取病變周圍組織作活組織病理檢查，在表皮角質層和生發層之間的棘細胞層可見海綿層水腫和壞死，為診斷本病的特徵性標誌。

表一  胰高血糖素瘤的臨床表現^*

胰高血糖素瘤的皮膚病變發生機制，目前尚不十分清楚。有人認為系鋅缺乏所致；也可能由於胰高血糖素分泌增加，使機體分解代謝增強，造成低氨基酸血症和營養不良，形成皮膚損害；還有人認為是胰高血糖素本身或腫瘤分泌的某些物質對皮膚有直接的損害作用，其根據是在腫瘤切除後皮膚病變可以完全消失。

（二）糖尿病

胰高血糖素瘤最常見的臨床表現是一定程度的糖尿病，其發生率為83%。由本病引起的糖尿病程度都很輕，很少需要用胰島素治療的，也不會發生與糖尿病相關的併發症。胰高血糖素瘤伴發糖尿病的機理，雖然與胰高血糖素促進肝源性葡萄糖的產生有關，但這種作用是短暫的，因為在注射胰高血糖素後90分鐘內血糖即可恢復正常，多數情況下這一效應是由於糖原分解減少之故。有人認為與胰高血糖素和胰島素之間的比率有關，因為糖尿病評價出現這一比率異常的結局，與胰高血糖素瘤病人發生高胰高血糖素血症時的表現是很相似的。

（三）貧血、體重減輕

約85%的病人有貧血，它屬於正色素性和正細胞性的貧血，故較容易診斷。貧血的原因仍不明瞭，病人的血清鐵、維生素B₁₂和葉酸鹽的水平均為正常，但有實驗表明胰高血糖素能抑制紅細胞生成素的活性。

66%的病人會出現體重減輕，其原因有：過度的脂肪分解和糖異生，包括肌肉和內臟蛋白質貯存在內的氨基酸池減少等。病人的體重減輕十分明顯，平均可達14kg。

（四）口炎、舌炎和外陰陰道炎

有34%的病人會發生口炎和舌炎，有的病人還有疼痛性口周炎，或者出現真菌性雙重感染。約12%的病人有慢性外陰陰道炎。

（五）血栓栓塞

血栓栓塞也是胰高血糖素瘤病人常見的臨床表現，發生率為30%左右，而且常常有致命性危險。常見的為深靜脈血栓形成和肺栓塞。發生血栓栓塞的原因還不清楚，也未發現病人有凝血功能的缺陷。

（六）腹瀉

有15～50%的病人可有腹瀉症狀，其原因也不很清楚。像其他功能性內分泌腫瘤一樣，胰高血糖素瘤也能分泌甚至過度分泌其他肽類物質，其中某些肽類引起小腸高功能狀態，從而導致腹瀉。

（七）遺傳傾向

胰高血糖素瘤與MEN-I綜合徵可能有一定相關性，故對病人及其家庭成員都應檢查是否存在其他內分泌疾病。Boden曾報導一個家族，其三代成員中第二代有1例患胰高血糖素瘤。第三代中4人有不同程度的持續性胰高血糖素血症；第一代的女方生前有輕型糖尿病、巨型甲狀腺腫以及多年未能確診的頑固性皮膚病，據推測這個病人很可能是胰高血糖素瘤。

本病的遺傳特性被認為是伴有不同外顯率的常染色體顯性遺性。運用放射免疫分析技術檢查發現，胰高血糖素與其他血清蛋白質具有很高的交叉反應率；引起這一異常生化反應的原因是病人血中含有不同亞類的IgG。 

【輔助檢查】

1.化驗檢查

低氨基酸血症，血糖升高或葡萄糖耐量下降，正細胞正色素性貧血、血沉增快、血清鋅水平顯著下降等。

2.血漿胰高血糖素測定

高胰高血糖素血症是本病的特徵性診斷依據，對診斷與鑒別診斷都很重要。

（1）正常人血漿胰高血糖素值為25～250pg/ml，胰高血糖素瘤病人則常在1000pg/ml以上；其他原因如腎功能衰竭、肝硬變或肝功能衰竭、極度的應激反應等也可導致高胰高血糖素血症，但均不超過500pg/ml。Leichter報導一組胰高血糖素瘤病人的血漿胰高血糖素水平為2110±334pg/ml，並且與前組病人無重疊現象。

（2）胰泌素激發試驗：對於診斷難以確定的病人，可注射胰泌素來激發胰島A細胞的分泌。在注射藥物後，胰高血糖素瘤病人的血漿胰高血糖素水平有非常顯著的升高，而非胰高血糖素瘤者則無此反應。但這種反應也見於原發性或繼發性的胰島A細胞增生，此時應結合臨床表現，全面分析鑒別。

3.對外源性胰高血糖素的反應

正常人在靜脈注射0.25～0.5mg胰高血糖素後，血漿胰島素下降，血糖濃度明顯升高；而胰高血糖素瘤病人則無此種反應，其血糖濃度較注藥前略有升高或無變化。這是因為在胰高血糖素瘤病人，由於長期血漿中內源性胰高血糖素增高，故對外源性胰高血糖素不敏感，因此注藥後血糖濃度的反應遲鈍。

4.皮膚活檢

取典型的皮膚損害的邊緣部分皮膚作活檢，可見在生發層和角質層之間的棘細胞層有坯 煞費苦心和溶解，真皮層正常。

5.定位檢查

由於胰高血糖素瘤通常體積較大、呈實質性腫塊和具有豐富的血液供應，較其他胰腺內分泌腫瘤容易作出定位診斷。B超檢查無創傷、無痛苦，可診斷胰的原發病灶和有無轉移，必要時可反覆對比檢查，且較經濟。CT檢查對胰高血糖素瘤有很高的準確性和敏感性。由於約92%胰高血糖素瘤是高度血管化的腫瘤，故對B超和CT檢查未能發現腫瘤灶的病人，應行選擇性或超選擇性腹腔動脈造影檢查，其診斷率可達80%。經皮肝穿刺門靜脈系置管取血（PTPS）檢查對本病的確診和定位都有重要意義，但對多數病人似無必要；而且由於胰高血糖素瘤常常是發作性分泌胰高血糖素，故有時也會出現取樣誤差，影響結果的分析和判斷。

【診斷】

根據典型的移行性壞死溶解性紅斑的特異性皮膚損害，加上較常見的糖尿病、貧血和體重下降等體徵，容易使人想到本病。也正因為在特異性皮損出現之後，才會使人考慮到本病的可能，往往造成診斷的延遲、瘤體增大和高轉移率。因此，當出現皮膚紅斑時，如果同時還有口周炎或舌炎等，就應疑及本病。只要仔細詢問病史，進行全面的體格檢查，結合實驗室和影像學資料，鑒別診斷多無困難。

【治療措施】

1.手術治療

外科手術是目前治療本病的首選方法，確定診斷後應及時採用手術治療，切除腫瘤；有懷疑者也應手術探查。手術原則為：如果瘤體小而弧立，可採用腫瘤剜出術；對於瘤體較大、癌瘤及少數多個瘤灶者，則需行胰腺切除術；由於大多數胰高血糖素瘤位於胰體、尾部，故通常採用遠側半胰切除即能滿足手術要求，必要時行胰腺次全切除也優於全胰切除。腫瘤切除後病情可迅速得到改善，皮膚損害消失或明顯減輕，術後2～3周可恢復正常；血漿氨基酸水平升高；糖尿病或糖耐量減低也得以痊癒。對於瘤體很大，或惡性有轉移的病人，也不應放棄根治性手術或減容手術。因為胰高血糖素瘤增長很慢，有報導癌瘤已經轉移，行手術切除後仍生存10年。

對於已經發生肝轉移的病人，除了行肝葉或肝段切除外，部分難以切除的病人，也可以行肝動脈栓塞，因為惡性胰高血糖素瘤的肝臟轉移灶主要由肝動脈供血。據報導栓塞後瘤體縮小可達50%。也有的作者在栓塞時還經動脈注射化療藥物或鏈脲黴素（streptozotocin），可增強栓塞的效果。

2.藥物治療

(1)圍手術期處理

術前應給予充分的營養，以改善病人的代謝狀態。奧曲肽（octreotide acetate）150μg，皮下注射，1天3次，可顯著降低外周血的胰高血糖素水平，并使全胃腸外營養的效能更好。圍手術期給予一定劑量的肝素，有助於防止血栓形成。

(2)全身化療

鏈脲黴素的效果較好，有效率為33%，單獨應用阿黴素的有效率為20%，如果兩種藥物聯合應用，有可能提高療效。奧曲肽（octreotide acetate）對本病有較好療效，據報導它能明顯降低血中胰高血糖素水平、緩解病人的症狀，並且對皮膚損害也有顯著的治療作用。但奧曲肽對腫瘤生長似乎并無抑制作用

【鑑別】

胰高血糖素瘤病人的主要臨床特徵為皮膚呈移行性壞死溶解性紅斑和血漿胰高血糖素水平增高，有作出診斷前有時應與會導致類似變化的一些疾病進行鑒別：

1. 皮膚損害：許多胰高血糖素瘤病人的皮膚損害，在確診為本病之前，都曾被誤診為銀屑病或慢性濕疹。此外，在長期靜脈營養和繼發性鋅缺乏以及腸病性肢皮炎病人中，有時也會發生與壞死溶解性移行性紅斑類似的皮膚損害。但這些病人無高胰高血糖素血症，一般也不伴有胰高血糖素瘤病人所具有的其他臨床表現。
2. 高胰高血糖素血症：血漿胰高血糖素水平大幅度增高者只見於胰高血糖素瘤病人，但輕度增高者可見於下列情況或疾病：飢餓、攝入蛋白質、劇烈運動、腎功能衰竭、肝硬變或肝功能衰竭、糖尿病、柯興氏綜合徵、嗜鉻細胞瘤、嚴重感染及接受腎上腺皮質激素治療者，只要仔細詢問病史，進行全面的體格檢查，結合實驗室和影像學資料，鑒別診斷多無困難。