病名 | 功能失調性子宮出血 |
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別名 | 功血、dysfunctional uterine bleeding、DUB |
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功能失調性子宮出血(dysfunctional uterine bleeding, DUB),簡稱功血,係指由於HPOU軸功能失調,而非為生殖道器質性病變所引起的,以月經失調為特徵的異常性子宮出血。
正常月經週期是一種生物鐘現象(biological clock)受內外環境因素的影響及神經內分泌的調節,使女性生殖生理、生殖內分泌功能遵循嚴格的生物節律(biological rhythm),即出現明顯的晝夜節律(circadian Rhythm)、月節律(lunar rhythm)和季節律等。任何干擾月經神經內分泌調節的因素,均可以致月經失調和異常子宮出血。
一、性激素分泌失調 無排卵功血時,單一而長期雌激素刺激使子宮內膜漸進性增生、增殖至高度腺囊型、腺瘤型增生過長,甚至進展成為子宮內膜癌。由於缺乏孕酮對抗和腺體分泌化,子宮內膜肥厚、腺體增多、腺腔擴大、腺上皮異常增生。內膜血運增多,螺旋小動脈迂曲纏繞。而雌激素引起的酸性黏多糖(AMPS)聚合和凝膠作用,使間質內血管通透性降低,影響物質交換,造成局部內膜組織缺血、壞死脫落而引起出血,而AMPS的凝聚作用,同時也妨礙了子宮內膜脫卸,使內膜呈非同步性剝脫,造成內膜長期不規則性出血。有排卵功血時,黃體或為過早退化致黃體期過短、月經頻發;或為萎縮不全、孕酮持續分泌致黃體期(經前)出血、經期延長、淋漓不止,或為兩者兼而有之。機理是雌─孕激素分泌不足,尤孕酮分泌不足,以使子宮內膜完全分泌化,腺體、間質和血管發育不成熟,且由於雌─孕激素非同步性撤退,而造成子宮內膜不規則剝脫和異常出血。
二、前列腺素作用 現知前列腺素(PG),尤PGE1、E2、F2α、血栓素(thromboxane,TXA2)和前列環素(prostacyclin,PGI2)是一組活性較強的血管和血凝功能調節因素,它們經調節子宮血量、螺旋小動脈和微循環、肌肉收縮活性、內膜溶酶體功能和血凝纖溶活性5個方面影響子宮內膜出血功能。
TXA2在血小板生成,其引起微血管收縮、血小板凝聚、血栓形成和止血。而PGI2在血管壁生成,作用與TXA2相反呈強力擴張微血管,抗血小板凝聚,防止血栓形成,其活性為PGE120~30倍,PGD210~15倍。PGI2也抑制花生四烯酸、ADP、膠原所誘發的血小板凝聚,并逆轉內/外源促凝物質所引起的凝血反應。TXA2和PGI2功能協調和動力平衡,是維持正常子宮內膜出血和止血的重要機制,其作用也受性激素、腎上腺素能神經活動的調節,也受子宮肌收縮活動的影響。人類子宮肌肉和內膜存在兩類PG受體(R1和R2),其分別與PGE2、PGF2α有強親和力、PGA、E舒張,而PGE2、F2α收縮微血管、微循環;而對子宮肌層PGI2、E1、D2呈鬆弛作用,PGD2、H2呈收縮作用。
三、子宮內膜螺旋小動脈和溶酶體結構和功能異常。
螺旋小動脈異常,干擾子宮內膜微循環功能,影響內膜功能層脫落和剝離面血管和上皮修復,影響血管舒縮功能和局部血凝纖溶功能導致異常子宮出血。
子宮內膜細胞溶酶體功能受性激素調節,并直接影響前列腺素合成,從而與內膜脫落和出血相關。現知子宮內膜細胞內高爾基體─溶酶體複合物(Golgi-lysomal complex)胇基水解酶(acy-hydrolase enzymes)中的磷脂酶A2(phospholipase A2),控制著花生四烯酸從磷脂酰甘油中的釋放。花生四烯酸一經釋放,即瀑布性地代謝生成活性PGE2、F2α、TXA2、PGI2而影響內膜結構和功能。子宮內膜超微結構觀察證實:從卵泡期至黃體期,溶酶體數目和酶活性進行性增加。孕酮穩定而雌激素破壞溶酶體膜的穩定性。因此,當月經前孕酮降低,或功血時雌激素/孕酮比例失調,均將破壞溶酶體膜的穩定性,導致磷脂酶A2從溶酶體中析出釋放,而進入胞漿體細胞(Cytoplasmic cell),引起花生四烯酸活化和PGs瀑布性形成。另一方面溶酶體膜破裂使破壞性水解酶(destructive hydrolases)析出和釋放,將引起內膜細胞破裂、內膜層崩塌、壞死和出血。
四、凝血和纖溶系統激活作用 觀察表明:功血時常伴有凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅻ缺乏,血小板減少,貧血,缺鐵和Minot-Von Willebrand綜合徵。同時,子宮內膜纖溶酶活化物質增多,活性增強,激活纖溶酶原形成纖溶酶。纖溶酶裂解纖維蛋白使纖維蛋白降解產物(FDP)增加,血漿纖維蛋白減少,形成子宮內去纖維蛋白原(afibrinogenaemia)狀態,從而影響正常內膜螺旋小動脈頂端和血管湖(vascular lakes)凝血和止血過程,釀成長期大量出血。
一、無排卵型功血子宮內膜病理改變
(一)增生型子宮內膜:多見。組織象同正常增生期改變,但一直持續存在於經前期(照片1)。
照片1 子宮內膜增生症
(二)腺囊型內膜增生過長:也稱瑞士乾酪型內膜增生過長。內膜肥厚呈息肉狀增生,腺體數目增多,腺腔擴大,但形態不一,呈瑞士乾酪狀(Swiss cheese)結構。腺上皮呈高柱狀并增生呈復層或假復層。間質水腫,螺旋小動脈發育不良,內膜表層微血管迂曲、淤血、壞死或局灶性出血。
(三)腺瘤型內膜增生過長:腺體數目明顯增多,大小不一,排列緊密呈背靠背現象。腺上皮顯著增生呈假復層或乳頭狀突入腺腔,細胞核大居中,深染,核漿界限清楚,偶可見有絲分裂(照片2)。
照片2 子宮內膜腺瘤樣增生
(四)非典型內膜增生過長:即在腺瘤型增殖的基礎上,腺上皮高度增生并出現活躍的有絲分裂,核異質,核大小不一,深染,核漿界限不清,比例失調(照片3)。
照片3 子宮內膜非典型增生
不同類型增生型內膜占無排卵功血90%以上,占所有功血的30.8~39.4%。(31篇文獻,4850例功血分析)。并認為:腺瘤型和非典型內膜增生過長,為子宮內膜癌前病變,應引起臨床醫師足夠重視并施以積極的治療。
二、排卵型功血子宮內膜病理改變
(一)不規則成熟型子宮內膜:檢出率21%。系黃體功能不健,孕酮分泌不足所致。臨床呈現黃體期縮短,月經頻發。月經前內膜檢查呈現分泌化和分泌化不完全內膜并存現象。特點是血管周圍內膜分泌化正常,而遠離血管內膜分泌化不完全,腺體發育不良,輕度彎曲,腺上皮分泌少,細胞核呈長橢圓形。間質無蛻膜反應。
(二)不規則脫卸型子宮內膜:檢出率11%。系黃體萎縮不全,孕酮持續分泌然量不足,乃致經期延長、淋漓不止。若於流血5天後內膜檢查,可見一種退化分泌相內膜和新增生內膜混合或并存組織象。分泌反應之腺體呈梅花狀或星狀。腺上皮胞漿豐富、透明、核固縮,間質緻密,螺旋小動脈退化,某些區域仍有出血。該圖像也見於子宮肌瘤和內膜息肉時。
三、萎縮型子宮內膜
檢出率1.9~21.9%,多見於圍絕經期功血婦女。
功血時卵巢組織病理學改變,與年齡和功血類型相關。青春期功血卵巢增大並有瀦留卵泡囊腫(d≧3cm)而無黃體形成,部分呈多囊卵巢和黃素化不破裂卵泡(LUFS)改變。
生育期功血卵巢正常,可見黃體囊腫。圍絕經期功血卵巢也呈多囊卵巢改變,皮層內充滿大小不等卵泡或卵泡囊腫。鏡檢可見間質細胞一門細胞增生現象。
以月經週期紊亂和子宮出血數量及性質改變為特徵,可分為以下幾種類型:
目的在於確定異常子宮出血病因、病理和臨床分型,并排除生殖道器質性病變所致出血。
依患者年齡、功血類型、內膜病理、生育要求確定治療原則、方法、藥物和監測。系統的功血治療包括:祛除病因、迅速止血、調整月經、恢復功能和避免復發等方面。
一、無排卵型功血的治療 青春期無排卵功血以促排卵,建立規律月經,避免復發為治則。更年期無排卵功血,則以遏制子宮內膜增生過長誘導絕經,防止癌變為重點。
(一)止血:方法包括刮宮、激素和藥物療法
1.刮宮:除未婚婦女,無論有排卵抑或無排卵型功血出血時,刮宮均可迅速而有效地止血兼有診治雙重意義。刮宮應徹底,刮出物全部送病理檢查。并依內膜病理於術後第五天開始調經治療。
2.性激素:包括:雌、孕、雄激素止血。
(1)大劑量雌激素止血:僅用於青春期功血貧血不甚嚴重(Hb≧80g/L)者。原理是大劑量雌激素快速促進內膜增生,修復創面而止血。缺點是劑量大,胃腸反應重,停藥後撤退出血多,並有抑制下丘腦─垂體軸之虞,故現已較少採用。
方法:已烯雌酚或苯甲酸雌二醇2mg肌注,每6~8小時1次。經3~4次注射(24~36小時)流血停止後減量。即每3天遞減1/3劑量之幅度至1mg/d(肌注或口服),於止血後20天停藥。從撤退出血的第五天開始調經治療。
(2)大劑量孕激素止血:適用於各年齡組各類功血。原理是促進內膜同步性分泌化而止血,停藥後出現集中性撤退出血。
方法:①口服:炔諾酮5.0~7.5mg,或甲地孕酮、安宮黃體酮8~10mg。每4~6小時1次。經3~4次口服後(24~36小時)流血停止,改每8小時1次口服。然後每3天遞減1/3劑量之幅度至維持量。炔諾酮2.5~5.0mg/d,或甲地孕酮、安宮黃體酮4~6mg/d,於止血後20天停藥。為防止突破性出血,也可配伍小劑量雌激素如乙菧酚0.25~0.5mg/d傍晚服。從撤退性出血的第五天開始調經治療;②肌註:複方已酸孕酮(已酸孕酮250mg+戊酸雌二醇5mg/Amp)1支肌注,1~2天止血。於第七~十天再肌注1次複方已酸孕酮即完成1個週期治療。為加快止血也可加注苯甲酸雌二醇2mg,或複方黃體酮1支(黃體酮20mg+苯甲酸雌二醇2mg/Amp)。止血後每週注射1支複方黃體酮,3~4次完成1個週期治療。從撤退性出血的第五天開始調經治療;③藥物性刮宮:適用於少量淋漓出血且近期無大量出血者。原理是使用孕酮使內膜在短期內分泌化并集中撤退。方法:黃體酮20mg/d×3~5天,停藥後3~5天出現集中性撤退出血自然停止。為減少出血量也同時配伍丙酸睪丸酮25~50mg/d。或使用三合激素1支/d×3天行藥物性刮宮。從撤退性出血第五天開始調經治療。
(3)雄激素:僅作為雌、孕激素止血的輔助療法,旨在抗雌激素,減少盆腔充血和增強子宮肌張力并減少出血量,但不能縮短出血時間和完全止血。青春期少女慎用。丙酸睪丸酮25~50mg/d×3~5天後,改每週1~2次,週期總劑量不超過300mg。
3.藥物療法:包括止血藥、抗纖溶藥、前列腺素合成酶抑制劑、凝血因子、宮縮劑和輸血等綜合措施。
(1)止血藥:目的在於改善血小板功能,縮短凝血時間,降低血管脆性和通透性,改善微循環,刺激造血。方法:止血敏(dicynone)250~500mg肌注或靜滴;安絡血(adrenosin)5~10mg肌注;維生素K、C口服。
(2)抗纖溶藥物:目的在於抗纖維蛋白溶解并抑制纖溶酶原激活因子。方法:①6-氨基已酸(EACA)4~6g加入10%葡萄糖液100ml快速滴注(15~30分鐘),後改為1g/h速率維持,每天總量6~12g;②止血芳酸(PAMBA)300~500mg加入10%葡萄糖液100~200ml滴注,每天總量600~1000mg;③止血環酸(Trans-AMCA)200~300mg加入10%葡萄糖液中滴注,每天總量400~600mg。
(3)前列腺素合成酶抑制劑:①消炎痛(indomethacine)25mg×3/d;②甲滅酸(acid mefenamice)250mg×3/d;③氯滅酸(acid chlofenamice)200mg×3/d。
(4)凝血因子和輸血:如纖維蛋白原、血小板和新鮮血液輸入。中藥三七、雲南白藥也有良好止血效果。宮縮劑無明顯止血效果。
(二)調節週期:繫在止血治療的基礎上,模擬生殖激素節律,以雌-孕激素人工週期療法,促使子宮內膜週期發育和脫落,改善HPO軸反饋功能,停藥後可出現反跳性排卵和重建規律月經。
1.全週期療法
(1)雌-孕激素序貫療法:適用於青春期功血。於月經週期第五天開始口服已烯雌酚0.5~1.0mg/d×20~22天。後10天加服安宮黃體酮8~10mg/d,或後5天加注黃體酮20mg/d。3個週期1療程。
(2)雌-孕激素合併療法:適用於育齡和更年期功血,內膜增生過長,月經過多者。①口服避孕藥Ⅰ號或Ⅱ號片(全量或半量片)從月經週期第五天口服1片/d×22天,共3個週期。②安宮黃體酮4mg+已烯雌酚0.5mg/d,或炔諾酮2.5mg+已烯雌酚0.5mg/d×20~22天,共3個週期。
(3)孕激素療法:炔諾酮2.5~5.0mg/d;或甲地孕酮、安宮黃體酮4~8mg/d;或氯地孕酮12mg/d×20~22天。共3個週期。
(4)孕-雄激素療法:即在孕激素療法基礎上,每天輔加甲基睪丸素5~10mg含化,以加強對HPOU軸抑制作用。
2.後半週期療法:僅限於調節週期,輔佐黃體,控制出血。方法:從月經週期的第十五~二十四天(後半週期)每天口服或肌注雌-孕激素共10天。藥物包括:①口服避孕藥Ⅰ號或Ⅱ號片(全量或半量片)/d;②炔諾酮2.5~5.0mg,或甲地孕酮、安宮黃體酮6~8mg+已烯雌酚0.25~0.5mg/d;③複方黃體酮1支/d×5~7天(週期第二十一~二十五天)。
(三)促排卵治療:適用於青春期無排卵型功血,及育齡婦女功血希冀生育者。促排卵治療可從根本上防止功血復發。
促排卵治療以生殖激素測定為指導,適當選擇促排卵藥物和配伍:①CC-hCG;②hMG-hCG;③GnRHa脈衝療法;④溴隱亭療法等。
(四)遏制子宮內膜增生過長,防止癌變,誘導絕經,適合於更年期無排卵功血伴內膜增生過長(腺囊型/腺瘤型),或合併子宮肌瘤、子宮內膜異位症者。常用藥物和療法包括:
1.丹那唑(Danazol)200mg×3/d,口服。
2.內美通(R2323,Gestrinone)2.5mg×2/周,口服。
3.三苯氧胺(Tamoxifen)20~40mg/d,口服。
4.GnRHa 300~500μg×/d,1H。
以上藥物均為3個月1個療程。必要時重複治療。
(五)手術療法:適合於激素或藥物治療無效或復發者。方法包括:經宮腔鏡行微波、紅外線、液氮冷凍、激光或顯微外科內膜剝脫術。近絕經婦女,內膜腺瘤型增生、不典型增生,合併子宮肌瘤、子宮腺肌症、嚴重貧血者可施行子宮切除術。
二、排卵型功血的治療 原則是抑制月經過多,輔佐黃體功能,調整週期,防止復發。
(一)抑制月經過多:①全週期雌─孕激素合併療法;②孕激素週期療法;③孕─雄激素療法;④雄激素療法:從月經週期第五天開始口服含化甲基睪丸素10mg/d×20~22天。或丙酸睪丸酮25mg×2/周,共4周;⑤後半期雌孕激素合併療法;⑥前列腺素合成酶抑制劑;⑦抗雌─孕激素療法(丹那唑 、內美通、三苯氧胺等)。
(二)輔佐黃體功能
1.促排卵療法;適合於卵泡成熟不良,黃體不健,不孕和習慣性流產者。方法:①CC-hCG;②hMG-hCG;③pFSH-hCG;④GnRHa療法等。
2.輔佐黃體功能:適用於黃體功能不健和萎縮不全者。方法:①hCG療法:於排卵期肌注hCG5000~10000IU,5天後再肌注5000IU輔佐黃體。或排卵後4、6、8天每天肌注hCG2000IU;②CC療法;③孕酮療法:排卵後安宮孕酮4~8mg/d×10天口服;或BBT上升後7天開始肌注黃體酮10~20mg/d×5~7天;④後半週期雌─孕激素合併療法;⑤溴隱亭療法。適用於合併高泌乳素血症者,從月經週期第五天開始口服溴隱亭2.5mg/d;⑥地塞米松療法。適用於合併高雄激素血症者,0.5mg/d。
三、合併症治療 功血常併發貧血、低蛋白血症、營養不良,故應加強支持療法。另外,功血可為某些全身疾病首發症狀(如再生障礙性貧血、白血病、血小板減少性紫癜、脾亢、肝硬化),或伴存內分泌代謝疾病(甲狀腺、腎上腺疾病、糖尿病)和婦科疾病(子宮肌瘤、內膜息肉、盆腔淤血症、多囊卵巢、卵巢功能性腫瘤、內膜癌),故積極治療原發病和合併症是十分重要的。
目的在於排除器質性病變引起的異常子宮出血。不同年齡婦女異常子宮出血原因為: