【概述】

苯丙酮尿症是先天代謝性疾病的一種，由於染色體基因突變導致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(PA)代謝障礙所致，引起中樞神經系統的損傷。

【病因學】

苯丙酮尿症（Phenylketonuria，簡稱PKU）是先天代謝性疾病的一種，於1934年由挪威的Folling醫生首次報告。本症是由於染色體基因突變導致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(PA)代謝障礙所致。苯丙氨酸是人體必須的氨基酸之一，經食物攝取後，部分被機體蛋白質合成所利用，其餘部分經肝臟苯丙氨酸羥化酶的作用轉變為酪氨酸，進一步轉化為多巴、腎上腺素、黑色素等重要的生理活性物質。

由於該症患者肝臟中苯丙氨酸羥化酶的缺乏，導致苯丙氨酸不能轉化為酪氨酸，而蓄積在體內，引起中樞神經系統的損傷，同時導致酪氨酸、多巴、腎上腺素、黑色素等生理活性物質的合成障礙，引起一系列的病理改變。

【病理改變】

腦部有進行性、瀰漫性病變，灰、白質均受累。一是腦的成熟障礙，大腦皮層分化不全，灰質異位，樹突分支和突觸棘的數量減少。二是髓鞘生成障礙，伴膠質細胞增生，海綿樣變性。此外黑質和藍斑的色素減少。

【臨床表現】

PKU最主要的危害是神經系統損害。未經治療的患兒初生時正常，在生後數月內可能早期出現嘔吐、煩躁、易激惹及程度不同的發育落後，生後4-9個月開始有明顯的智力發育遲緩，語言發育障礙尤甚，近半數合併有癲癇發作，其中約1/3為嬰兒痙攣症，多在生後18個月以前出現。約80%有腦電圖異常，可表現為高峰節律紊亂、灶性棘波等，癲癇發作可隨年齡增長而變換發作形式，絕大多數患兒有抑鬱、多動、孤獨症傾向等精神行為異常，如不進行及時合理的治療最終將造成中度至極重度的智力低下。

神經系統異常體徵不多見，可有腦小畸形，肌張力增高，步態異常，腱反射亢進，手部細微震顫，肢體重複動作等.由於黑色素缺乏，患兒常表現為頭髮黃、皮膚和虹膜色淺。血液中蓄積的苯丙氨酸經旁路代謝後轉化為苯丙酮酸、苯乙酸，自尿中大量排出，因此，患兒尿液中常有令人不快的鼠尿味。同時，患兒易合併有濕疹、嘔吐、腹瀉等。

【診斷】

苯丙酮尿症是最早提出可治療的遺傳代謝性病之一,如果早期診斷,及早治療,可以使患兒免遭智力損傷,能像正常人一樣的生活。患兒的確診主要依據血苯丙氨酸的測定，患兒血苯丙氨酸多在20mg/dl以上。

1. Guthrie法：此法是應用最早,最經濟實用的血苯丙氨酸半定量方法。其原理為:枯草桿菌(ATCC-6633)的生長需要苯丙氨酸,在含有β-2噻吩丙氨酸(抑制劑)培養基上,枯草桿菌不能生長,當放入血濾紙片標本時,血中的苯丙氨酸與培養基中的抑制劑相拮抗，使血濾紙片周圍出現明顯的細菌生長環,我們可以根據細菌生長環的大小,測定血濾紙片中苯丙氨酸濃度。
2. 螢光光度測定法：苯丙氨酸定量測定方法。
3. 氨基酸層析法：可用手指或足跟血的一種較簡單的苯丙氨酸定量方法。
4. 氨基酸分析法：採用氨基酸分析儀進行血氨基酸自動分析的一種定量方法。可以根據苯丙氨酸、酪氨酸等氨基酸定量以及支鏈與芳香族氨基酸的比例，對氨基酸代謝病進行鑒別診斷。氨基酸分析法在區分苯丙酮尿症類型及高苯丙氨酸血症鑒別上有很重要意義。
5. 苯丙氨酸耐量試驗：口服苯丙氨酸100mg/kg,1-4小時後查血中苯丙氨酸,如含量增高,而酪氨酸含量降低可確診。

典型患兒尿三氯化鐵、2,4-二硝基苯肼試驗陽性，但尿檢易受其他因素影響，穩定性差，假陽性率高，易造成漏診，只作為參考。經典的PKU應與不同基因突變引起的不同的高苯丙氨酸血症進行鑒別。

【治療措施】

低苯丙氨酸飲食療法是目前治療經典型PKU的惟一方法，治療的目的是預防腦損傷。飲食療法的原則是使苯丙氨酸的攝入量能保證生長和代謝的最低需要量。由於患者肝臟苯丙氨酸羥化酶的缺少，使苯丙氨酸不能正常代謝生成酪氨酸而在血液中大量蓄積，造成神經系統損害，且苯丙氨酸又經旁路代謝生成苯丙酮酸、苯乙酸，經尿液大量排出，造成患兒尿液有鼠尿味。苯丙氨酸是必須氨基酸，供應不足也會導致生長發育遲緩，嚴重會導致死亡。所以，苯丙氨酸既不能攝入太多，也不能攝入太少，由於天然蛋白質中均含有4～6%的苯丙氨酸，所以必須控制天然蛋白質的攝入，而以低或無苯丙氨酸的奶粉、蛋白粉作為PKU患兒蛋白質的主要來源。總蛋白質攝入量中80%來自人工蛋白質，20%來自天然蛋白質，還要保證給予足夠的熱量。治療中既要嚴格限制苯丙氨酸的攝入，以防止苯丙氨酸及其代謝產物的異常蓄積，又要滿足機體的需要，從而保證患兒的正常發育。對乳兒母乳仍是最好的飲食，給予計算量的母乳，對患兒的發育十分有利，因此切忌停餵母乳。

飲食治療還必須考慮到個體的差異，由於患兒苯丙氨酸羥化酶的活性缺陷程度差別很大，因此飲食治療要堅持個體化的原則，而且由於各年齡段患兒蛋白質、熱量、苯丙氨酸需要量和耐受量的不同，應根據每個患兒的年齡、體重、血Phe濃度制定和調整食譜，使血苯丙氨酸濃度控制在適當的水平。一般一歲以下患兒每個月調整一次食譜，一歲以上的可兩個月調整一次，學齡兒童可以3～4個月調整一次。

制定食譜時，先根據患兒情況計算出每日蛋白質、苯丙氨酸和熱量的需要量，再安排具體飲食。

飲食治療的時限，過去認為治療到大腦發育成熟以後（即8歲）即可停止。但是，近年的治療實踐證明，如過早地停止治療患兒會出現智力倒退，成人患者也可能出現不同程度的各種精神行為異常，特別是女性患者如妊娠期血苯丙氨酸過高，會造成胎兒腦損害。因此目前國際上主張至少應治療到患兒青春期發育成熟，最好是終生治療，成年後可以適當放寬飲食限制。

現在我國已經有低或無苯丙氨酸的製劑，各地選用最多的是由政府批准用於苯丙酮尿症的特殊營養飲食--維思多系列低或無苯丙氨酸的奶粉、蛋白粉、澱粉以及飲料等。國內也有其他廠家試制的同類產品。製劑的質量對療效影響非常大，選用時應予注意。

為保證療效，應定期監測血苯丙氨酸濃度（見表4），正常人血苯丙氨酸濃度為1～2mg/dl,未經治療的典型PKU一般苯丙氨酸血濃度>20mg/dl，多在20～50mg/dl之間，>50mg/dl少見。在飲食治療後血Phe濃度監測第一個月應每週複查1～2次，以後每月一次。PKU患兒血苯丙氨酸濃度控制如何，蛋白質、熱量等供給是否充足是飲食治療的關鍵。如果蛋白質、熱量供給不足，會造成營養缺乏，使體內蛋白質分解，同樣會造成血Phe升高。還應定期複查血色素、白蛋白、腦電圖、體格和智力發育情況等，必要時應進行血氨基酸分析，測定酪氨酸水平，支鏈氨基酸和芳香氨基酸的比值等。

對於非典型苯丙酮尿症的治療除了飲食治療以外，還應補充多種神經介質，如BH4多種神經介質，如BH4多巴、5-羥色胺、葉酸等。

對於有其他合併症的患兒應予以對症治療。例如合併有癲癇發作的患兒，應及早開始進行正規的抗癲癇藥物治療。患有濕疹的患兒在血Phe濃度控制滿意後，可自愈，如濕疹嚴重，可給予外用藥對症治療。

腦損傷引起的智力落後是不可逆的，但如果經過智力康復，也會有不同程度的提高，有的甚至可能有顯著進步。對於條件許可的家庭，可以考慮對患兒進行智力康復的訓練，對於智力重度落後的患兒，訓練目的是培養基本生活自理能力，而對於輕中度落後的患兒在培養其生活能力的基礎上，還應進行相應的生存技能的訓練。

PKU患兒早期發現、早期治療療效最佳。有的可以完全達到正常人的智力水平，但也不要放棄任何一個可以治療的患兒。過去教科書中曾記載6個月以上的患兒沒有必要進行治療，我們的經驗說明任何年齡的患兒經過治療後，智力都有不同程度進步，可以生活自理。

門診有可疑患兒，同樣應進行篩查、確診，并給予治療，以減少智力殘疾人群。

【預防】

避免近親結婚，雜合子之間不應婚配，開展新生兒篩查以早期發現PKU患兒，早期開始治療，以防止發生智力低下。對於已有PKU患兒的家庭再次生育時可進行產前診斷，即在懷孕早期或中期抽取胎兒絨毛或羊水，通過基因診斷，診斷胎兒是正常兒、攜帶者還是患兒，據此做出繼續妊娠或終止妊娠的決定。

目前，我國PKU患兒中約80%基因突變已明確，還有約20%的基因突變機制未明。每個PKU家庭存在兩個突變基因，因此基因診斷可有三種結果：

1. 兩個突變基因均能診斷清楚
2. 一個突變基因診斷清楚、另一個突變基因診斷不清
3. 兩個突變基因均不能診斷清楚

前兩種結果可提供產前診斷，第三種結果在鑒別非經典型PKU的前提下，通過連鎖分析可以做間接基因診斷時也可進行產前診斷。

由於PKU是遺傳性疾病，進行基因診斷時需要患兒和父母同時留取血樣，同時因突變基因的種類繁多，分析複雜，因此基因診斷應提前在再次懷孕前半年到一年的時間進行，這樣才能在妊娠時依據基因診斷結果進行有針對性的產前診斷。