【概述】

慢性粒細胞白血病（chronic myelogenous leukemia , CML），慢粒是骨髓多能造血幹細胞克隆性惡性增殖所致。現己明確pH染色體異位，即t(9;22) (q34;q11.2)形成的BCR/ABL融合基因是CML發病的分子基礎，其表達產物p210融合蛋白在CML發病中起重要作用。近年又發現胰島素樣生長因子11基因印跡丟失與CML由慢性期發展為加速期及急變期密切相關。臨床上CML以白細胞數升高和脾腫大為主要特徵，急性變後呈急性白血病表現。小兒慢粒發生率約2～7%，分為成人型和嬰兒型兩型，臨床過程分為慢性期、加速期及急變期。

【診斷】

（一）成人型慢粒多見於兒童期。

1. 慢性期

（1）臨床表現

1）起病緩慢，可無全身症狀，或可有頭暈、乏力、食慾差、消瘦、低熱等。
2）肝、脾、淋巴結腫大，以脾大為主，半數病例脾是中度以上腫大，而肝只是輕度腫大。
3）皮膚可有斑丘疹、結節等改變。

4）各系統症狀表現差異大，可有由腫大的脾臟或淋巴結壓迫引起的症狀，例如咳嗽、肺內音、腹脹滿、腹痛、腹瀉、骨關節症狀等。如出現脾區突然劇痛、脾進行性腫大伴壓痛、脾區聞及摩擦音、血性腹水、發熱、多汗甚至休克，提示合併脾栓塞。

（2）實驗室檢查

1） 外周血示正細胞正色素性貧血。白細胞計數升高(>30×10⁹/L，多在100～150×10⁹/L)，分類以中性粒細胞佔絕大多數，不成熟粒細胞>10%，原始加早幼粒(原、早粒)細胞,5～10%，多數為中性中、晚幼粒和杆狀粒細胞，嗜酸及嗜鹼粒細胞亦可增加。血小板初期正常或輕度增高，隨後明顯增高，可高達1000×10⁹/L以上。
2)骨髓增生極度活躍，以中性中幼、晚幼、杆狀粒細胞為主，原始(Ⅰ＋Ⅱ型)細胞< 10%,嗜酸及嗜鹼粒細胞增多，巨核細胞數增多，紅細胞系下降。
3)細胞及分子遺傳學檢查:骨髓及外周血細胞染色體檢查多數病例出現ph染色體，分子水平檢查可見特徵性的BCR/ABL融合基因。
4)其他：骨髓CFU-GM培養集落和集簇較正常明顯增多；中性粒細胞鹼磷酶積分值下降或消失；血清乳酸脫氫酶升高。

(3)能排除類白血病反應、其他骨髓增殖性疾病及MDS

2.加速期具有下列之兩項者可考慮為本期。
（1）不明原因的發熱、貧血、出血加重，和/ 或骨骼疼痛。
（2）脾臟進行性腫大。
（3）除外藥物引起的血小板進行性降低或增高。
（4）原始粒細胞在血中及/ 或骨髓中>10%。
(5)外周血嗜鹼粒細胞>20%。
(6)骨髓中有顯著的膠原纖維增生。
(7)出現ph以外的其他染色體異常。
(8)對傳統的抗慢粒藥物治療無效。
(9)CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇/集落比增高。

3.急變期具下列之一者可診斷為本期

(1)原始細胞(Ⅰ型+Ⅱ型)在外周血或骨髓中)20%。
(2)外周血中原始粒加早幼粒細胞≧30%。
(3)骨髓中原始粒加早幼粒細胞≧50%。
(4)有髓外原始細胞浸潤。此期臨床症狀、體徵比加速期更惡化，CFU-GM培養呈小簇生長或不生長。

(二)嬰兒型慢粒起病急，病程短，似急性白血病，與成人型慢粒的區別見表7-4。

表7-4嬰兒型與成人型慢粒的比較

項目                     嬰兒型                        成人型 
年齡                      4歲以下，以1-2歲居多             4歲以上，以10-12歲居多 
起病                      較急                             較慢 
貧血                      中等                             輕度 
出血                      常有                             偶有 
脾腫大                    輕、中度腫大                     明顯腫大 
淋巴結腫大                多見                             可見 
皮疹                      常見於面部，濕疹樣               少見 
白細胞數                  多在10萬以下，中位數3萬          常在10萬以上，中位數25萬 
血小板數                  減少或正常，中位數3萬            正常或增加，中位數95萬 
骨髓巨核細胞數            減少                             正常或增加 
骨髓中粒紅比例            2:1～5:1                         10:1～50:1 
ph，染色體                陰性                             陽性 
抗鹼血紅蛋白              增加至15%～50%                   正常 
脾臟馬氏小體              均存在，未受累                   被白血病細胞浸潤 
治療反應                  差                              對馬利蘭反應較好 
中數生存期                較短，常幾個月即死亡             3年左右 

【治療措施】

（一）慢性期化療

1.單藥治療

(1)馬利蘭：能抑制DNA合成及有絲分裂，常規劑量選擇性作用於粒細胞，治療慢粒緩解率(CR)可達90%,5年存活率30%以上，但10年存活率不足10%。開始用藥劑量4～8mg/( m2﹒d)，口服，當白細胞數降至原來的50%時開始減量，降至15 ×10⁹/L時停藥，或白細胞降至20 ×10⁹/L時改為2mg,隔日1次維持治療，使白細胞數維持在10×10⁹/L左右為宜。副作用主要為骨髓抑制。
(2)羥基脲:為核糖核酸還原酶抑制劑，作用於S期，對慢粒有良好抗增殖作用，20～40mg/(kg﹒d)，口服，臨床上常用於對馬利蘭耐藥或伴血小板減少者，目前主張為首選藥物。副作用主要是骨髓抑制及胃腸反應。
(3)干擾素-α（IFN-α) 300萬U/( m2﹒次)，3～4次/周，可延遲急變的發生，用於慢性期的早期可使CR達60～80%，中位生存期達66個月。與羥基脲等聯合用藥可減少化療藥需要量，以降低其毒性，獲CR後單用IFN-α維持治療有效。
(4) 6MP:馬利蘭治療無效者可試用本藥，2.5～3 mg/(kg﹒d)，白細胞降至15×10⁹/L時停藥。

2.聯合化療

由於馬利蘭治療效果的局限性，可用強化療治療慢粒慢性期，對減少急性變、延長緩解期取得一定效果，有報告用IFN加小劑量Ara-C及羥基脲、COAP,DOAP等方案治療，效果優於單藥治療。

3.骨髓移植

至目前為止認為異基因骨髓移植是治癒慢粒的惟一手段，通過移植可轉變慢粒ph'，陽性克隆為ph'，陰性克隆，可使病人獲長期無病存活。於慢性期移植後5年存活率約53%，於加速期和急變期移植效果差。近年研究自體骨髓移植治療慢性期病人效果令人滿意，有報告移植後60%病例可轉變ph'陽性克隆為正常造血，3年存活率70%，其中完全無ph'陽性克隆造血者10%。目前多認為治療CML慢性期，當無適宜的異基因骨髓供者時，比較好的治療選擇是用輕基脈加IFN-α、配型相合的不相關供者骨髓移植或採用有效體外淨化骨髓的自體骨髓移植。

4. 其他治療

脾區放療可使脾縮小、降低血中粒細胞。

（二）急變期治療

慢粒急變後尚無滿意治療方法，目前多採用急性白血病化療方案，例如COAP,DOAP等。預後差(參考「急性白血病」節)。近年己開展一些針對發病機制的治療研究，例如用體外反義寡核昔酸技術可抑制BCR/ABL表達，抑制造血幹細胞異常增殖，促進CML細胞凋亡等，為CML治療開闢了新的途徑。