【概述】
溶血性貧血(hemolytic anemia)指由於紅細胞壽命顯著縮短,過度破壞,超過骨髓造血代償能力引起的一種貧血。紅細胞壽命雖然縮短,破壞增加,但骨髓造血尚能代償而不出現貧血者,稱為代償性溶血病。
【病因學】
病因和分類
- 根據紅細胞破壞原因可將溶血性貧血分為兩大類。
(一)紅細胞內在缺陷所致的溶血性貧血
- 遺傳性
(1)紅細胞膜異常:如遺傳性球形細胞增多症、遺傳性橢圓形細胞增多症等。
(2)紅細胞酶異常:(1)紅細胞糖無氧酵解途徑中酶的缺陷:如丙酮酸激酶缺乏、己糖激酶缺乏等;(2)紅細胞磷酸己糖旁路中酶的缺陷:如6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏等。
(3)珠蛋白肽鏈合成量或質的異常:如地中海貧血、血紅蛋白病等。 - 獲得性陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)。
(二)紅細胞外在異常所致溶血性貧血- 免疫性溶血性貧血(1)自身免疫性溶血性貧血(AIHA):溫抗體型及冷抗體型;(2)新生兒同種免疫溶血病;(3)血型不合的輸血後溶血;(4)藥物誘發的免疫性溶血性貧血。
- 非免疫性溶血性貧血(1)繼發於感染:細菌、病毒或原蟲感染;(2)藥物及化學品:磺胺類、苯肼、硝基苯等;(3)物理因素:大面積燒傷、放射損傷等;(4)機械性因素:如創傷性心源性溶血性貧血;微血管病性溶血性貧血;行軍性血紅蛋白尿症。(5)動植物因素:溶血性蛇毒、毒蕈中毒等。(6)繼發於其他疾病:腫瘤、肝病、腎病、脾功能亢進等。
- 根據紅細胞被破壞所在部位可分為:
- 血管內溶血紅細胞主要在循環中破壞。
2.血管外溶血紅細胞由於自身異常或紅細胞外因素在肝、脾及骨髓的單核吞噬細胞系統中破壞。
發病機理
正常紅細胞在循環血液運轉中雖不斷受機械損傷,但仍能保持其完整性,這與紅細胞正常時呈凹盤狀形態,其表面積大於其相應體積。使其具有高度可變性,因而能通過直徑比自己小得多的微循環管道和脾血竇壁的微孔。紅細胞這種特性有賴於紅細胞膜結構和功能,紅細胞內酶和能量代謝以及血紅蛋白的結構正常有關。三者中任何一方發生異常均可使紅細胞完整性受損而發生溶血。
- 紅細胞膜異常引起溶血的機理
- 紅細胞失去可塑性保持紅細胞可塑性主要條件為紅細胞表面積必須大於其相應容量。當紅細胞膜缺陷,使紅細胞形態發生改變,紅細胞表面積/體積之比減少,可塑性差,紅細胞容易滯留在脾中而被破壞。
- 紅細胞膜通透性改變紅細胞膜如有缺陷,鈉離子的通透性增加,鈉離子進入紅細胞速度加快,量亦增多,引起紅細胞滲透性膨脹而致溶血。
- 紅細胞膜化學成分改變紅細胞膜功能及可塑性與化學成分正常有關,主要為譜蛋白、膜蛋白、胞膜脂質以及附在膜上的硫氫組,以上生化物質異常時可使膜的性能發生多方面變化,致使紅細胞易於破壞。
- 紅細胞吸附凝集抗體、不完全抗體及補體等,損傷細胞膜使紅細胞易在血管內發生溶血或易被單核吞噬細胞系統破壞。
- 紅細胞內酶異常紅細胞為維持正常功能,必須通過糖代謝獲得能量。其能量來源主要通過無氧糖酵解和磷酸己糖旁路兩種途徑產生。參與上述兩種途徑的酶較多,其中較主要的有丙酮酸激酶、己糖激酶、6-磷酸葡萄糖脫氫酶和穀胱甘肽還原酶等。如上述有關酶缺陷,引起紅細胞能量代謝異常而導致溶血。
- 血紅蛋白異常血紅蛋白異常分為二類:一類是珠蛋白的分子結構異常;另一類是珠蛋白鏈合成速度降低。由於血紅蛋白異常使紅細胞變得僵硬,變形性差,易發生破壞、溶血。
- 物理和機械因素大面積燒傷,可使紅細胞變為球形,易被破壞。人工心瓣膜安置、人造血管等可對紅細胞產生機械性損傷。
【臨床表現】
溶血性性貧血的臨床表現可因引起溶血的原因、溶血的程度、溶血的緩急及發生溶血的部位不同,一般分為急性和慢性二種。
一、急性溶血性貧血如見於輸異型血所致。起病急驟、寒戰、高熱、頭痛、乏力、腰背及四肢酸痛,亦可出現噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛。同時出現貧血、黃疸。如有血管內溶血,可出現血紅蛋白尿,尿色如濃紅茶或呈醬油樣外觀。貧血嚴重者可因缺氧導致呼吸急促,心率增快,煩躁不安,甚至心力衰竭、休克、昏迷、急性腎功能衰竭。
二、慢性溶血性貧血起病一般緩慢,症狀較輕,主要為貧血引起的臨床表現,如乏力、蒼白、頭暈、氣促。患者常有貧血、黃疸及肝、脾腫大三大特點。但應注意溶血性貧血不一定都有黃疸。黃疸的有無與溶血程度及肝處理膽紅素的能力有關。慢性溶血患者長期過高的膽紅素血症,可併發膽石症和肝功能損害。鐮狀細胞貧血患者可以併發小腿潰瘍不易癒合。
【輔助檢查】
- 血象血液紅細胞和血紅蛋白有不同程度下降,一般呈正細胞正色素性貧血,但有時可呈小細胞低色素性貧血。紅細胞大小不一和異形較明顯,有時可見有核紅細胞。在某些類型溶血性貧血可見到特殊形態紅細胞如球形紅細胞、橢圓形紅細胞、靶形紅細胞、鐮形紅細胞等。網織紅細胞增高,增高程度與溶血輕重、緩急成一定比例。白細胞和血小板數大多正常或輕度增加,急性大量溶血有時可引起類白血病反應。
- 骨髓象骨髓增生活躍或明顯活躍,以紅系增生為主,紅系各階段細胞都增生,但以中幼及晚幼紅細胞增多為主。粒細胞和紅細胞比例降低,甚致倒置。粒系和巨核細胞多無明顯異常。少數併發葉酸缺乏的病例,可有類似巨幼細胞貧血的表現。長期因血紅蛋白尿失鐵過多者,可伴有缺鐵性貧血的形態學改變。
- 紅細胞生存期縮短紅細胞壽命縮短是溶血最可靠的證據。常用放射性51Cr標記紅細胞測定其生存期,循環血液中標記的紅細胞的放射性減少至注射時的半數稱為T1/2(51Cr)。正常紅細胞T1/2(51Cr)為25~32天。低於此值表示紅細胞生存期縮短,亦即溶血增多。此方法受條件限制,只用於診斷困難病例。
- 血液生化溶血嚴重時血清間接膽紅素濃度增高。血漿中游離血紅蛋白含量增高,血清結合珠蛋白顯著減少或消失。血清乳酸脫氫酶活性增高。
【診斷】
(一)臨床表現貧血伴有黃疸,貧血隨黃疸增劇而加重,隨黃疸消失而緩解,或驟然出現嚴重的貧血,而無內出血或外出血的臨床表現,或貧血伴有不同程度肝、脾腫大與黃疸。急性血管內溶血的特徵性症狀是血紅蛋白尿,表現為尿液呈茶紅色或醬油色。
(二)實驗室檢查
- 紅細胞破壞過多的表現(1)血清間接膽紅素增高,其濃度與溶血的輕重、緩急及肝細胞結合與排泄膽紅素的能力有關;(2)尿膽原排泄量在急性溶血時明顯增高,但慢性溶血時只在同時伴肝功能減退時排泄量增多,一般不增多;(3)糞膽原排泄量增高,但易受便秘等因素影響;(4)血漿結合珠蛋白減少或消失。正常值為700~1500mg/L血漿。它具有與血漿中游離血紅蛋白結合能力,成為珠蛋白血紅蛋白複合物,被肝細胞處理後,很快從血中消失,故在溶血性貧血時血漿結合珠蛋白下降甚至消失。(5)血紅蛋白血症:正常血漿內只有微量游離血紅蛋白,一般少於50mg/L,當發生大量血管內溶血時此值明顯增高,呈血紅蛋白血症。(6)血紅蛋白尿:當血漿游離血紅蛋白超過血漿結合珠蛋白的結合能力時,多餘的血紅蛋白自腎小球濾過,出現血紅蛋白尿。(7)含鐵血黃素尿:多見於慢性血管內溶血,特別是PNH時:(8)血清乳酸脫氫酶(LDH)活性增高:系紅細胞破壞將LDH釋入血漿所致;(9)血塗片出現較多紅細胞碎片;紅細胞生存時間縮短。
- 紅細胞代償性增生的檢查(1)網織紅細胞增多是溶血性貧血臨床診斷重要證據之一,貧血越嚴重,網織紅細胞計數亦越高,急性較大量溶血時可高達50%或更高。當溶血性貧血發生急性再生障礙性危象時,增高的網織紅細胞計數可降至正常範圍內,甚至消失;(2)血塗片可見有核紅細胞,嗜鹼性點彩紅細胞等;(3)骨髓內幼紅細胞增生顯著增多,有絲分裂像多見,粒紅比率降低。
(三)確定溶血性貧血的種類或原因
- 詳細詢問病史,尋找病因線索(1)注意家族遺傳性,家庭成員及親屬中有無類似患者;(2)某些溶血性貧血如G6PD缺乏,呈一定地區性分佈,主要見於廣東、廣西、雲南、四川、福建等省,海洋性貧血多見於長江以南各省;(3)注意原發病,如自身免疫性溶血性貧血可繼發於淋巴瘤或系統性紅斑狼瘡等原發疾患;此外,注意感染、化學毒物接觸、食物或服藥史等以協助確定診斷。
- 血塗片觀察紅細胞形態球形紅細胞是遺傳性球形紅細胞增多症的特徵性改變;橢圓形紅細胞占15~30%以上,應考慮遺傳性橢圓形紅細胞增多症;靶形紅細胞增多,提示地中海貧血、血紅蛋白E病,血紅蛋白C病等;棘形紅細胞可見於先天性缺乏β脂蛋白血症;口形細胞見於遺傳性口形紅細胞增多症;盔形細胞或破碎紅細胞增多,提示紅細胞物理損傷所致溶血,主要見於微血管病性溶血性貧血。
- 抗人球蛋白試驗(Coombs試驗)陽性,提示在紅細胞或血清中有不完全抗體存在,見於自身免疫性溶血性貧血,同種免疫性溶血性貧血。
- 酸化血清溶血試驗(Ham試驗)、蔗糖溶血試驗、尿含鐵血黃素試驗陽性,見於PNH。
- 紅細胞滲透脆性試驗滲透脆性增高,見於球形紅細胞增多症。紅細胞滲透脆性降低見於鐮狀細胞貧血、地中海貧血、血紅蛋白E病、血紅蛋白C病等。
- G6PD活性降低高鐵血紅蛋白還原試驗其還原率低於75%,氰化物抗壞血酸試驗陽性見於G6PD缺乏症。
- 血紅蛋白電泳、血紅蛋白A2、血紅蛋白F檢測、紅細胞包涵體檢查,用於診斷地中海貧血等疾病。異丙醇試驗及熱變性試驗陽性見於不穩定血紅蛋白病。
【治療措施】
- 病因及誘因防治如細菌感染引起的溶血,應合理使用抗生素迅速控制感染;化學品或藥物引起的溶血應立即停藥;繼發於其他疾病的溶血應積極治療原發病。誤輸異型血應立即停輸,更換所有輸血器具,防治休克,保護腎功能。
- 腎上腺皮質激素可抑制抗原抗體反應,主要適應於:免疫性溶血性貧血,伯氨喹啉型溶血,PNH,誤輸異型血者。常用潑尼松,成人40~60mg/d,至溶血緩解,逐漸減量,療程一般為半年,若停藥過早或減量過急均易導致復發。危重病例可用氟美松或氫化可的松靜脈滴注,病情穩定後改為口服。
- 免疫抑制劑對腎上腺皮質激素療效不佳或需較大維持量者可加用免疫抑制劑如環磷酰胺、硫唑嘌呤等。常用為硫唑嘌吟,2~2.5mg/kg﹒d。病情穩定後,逐漸減量。用藥期間,應定期檢測血象,密切注意有無骨髓抑制。
- 脾切除其適應證包括:(1)需較大劑量腎上腺皮質激素治療或藥物治療無效的自身免疫性溶血性貧血;(2)遺傳性球形細胞增多症等,或其他類型溶血性貧血,伴有脾功能亢進者;(3)經51Cr標記紅細胞體表測定證明紅細胞主要在脾破壞者;(4)某些類型的血紅蛋白病,丙酮酸激酶缺乏,切脾後可使紅細胞壽命延長、溶血減輕。
- 輸血對多數急性或慢性溶血性貧血伴重度貧血患者,或發生溶血危象時,可行輸血治療。但應注意輸血可激活補體,使AIHA、PNH及藥物誘發的免疫複合物型溶血性貧血加重,為避免或減輕輸血後的溶血反應,對此類患者以輸注用生理鹽水洗滌過的或冷凍的紅細胞為宜。
- 預防併發症對溶血的併發症如休克、急性腎功能衰竭、心力衰竭等應及早防治。
【預防】
- 深入開展流行病學調查,開展遺傳咨詢,作好婚姻指導,對與遺傳有關的溶血性貧血患者進行婚姻咨詢,產前診斷,早期發*痔ザ糯。笆苯腥斯*流產是預防遺傳病的有效措施,實行計畫生育、優生、優育,逐步減少其發病率。
- 凡有G6PD缺乏者應避免接觸氧化劑藥物,避免食蠶豆或與蠶豆花粉接觸。
- 禁用可誘發免疫性溶血性貧血的已知藥物。
【鑑別】
(一)急性黃疸型肝炎此病多無嚴重貧血,無幼紅細胞增生活躍現象,網織紅細胞不增高,血清直接膽紅素與間接膽紅素均增高,尿中膽紅素陽性,無血紅蛋白尿,患者多有肝炎接觸史。
(二)血紅蛋白尿與血尿或肌紅蛋白尿血尿患者尿檢有完整紅細胞;肌紅蛋白尿主要發生於嚴重肌損傷、劇烈運動、亦可見於電休克及動脈栓塞等引起。以分光光度計測定或以電泳法檢測可加區別。
(三)先天膽紅質代謝缺陷常有慢性黃疸及家族遺傳史,係由於肝細胞酶的缺陷或肝細胞對膽紅素的攝取、轉運及排泄障礙所引起。無溶血及貧血,無紅細胞破壞增加及代償增生的特徵。