【概述】

肝豆狀核變性是以青少年為主的遺傳性疾病，由銅代謝障礙引起。其特點為肝硬化、大腦基底節軟化和變性、角膜色素環（Kayser-Fleischer環），伴有血漿銅藍蛋白缺少和氨基酸尿症。又名Wilson病。

【病因學】

本病的基本病因是體內各組織，尤其是肝、腦、腎、角膜等處銅沉積過多，導致組織損害和病變。

【發病機理】

關於肝豆狀核變性發生機制有以下幾個學說：①該類患者膽汁中與銅結合的正常物質缺陷，可能是鵝脫氧膽酸與牛磺酸結合缺陷，導致膽汁分泌銅功能障礙。不支持這一學說的證據是：該類患者膽汁銅結合蛋白沒有質的改變，而且沒有證據表明該類患者存在膽酸代謝異常。②肝臟銅結合蛋白合成異常，導致蛋白對銅的親合力增加，支持這一學說的證據有，Wilson病患者銅結合蛋白（肝臟銅蛋白）對銅的結合常數是原發性膽汁性硬化患者該常數的4倍，但人們對資料的分析方法提出質疑，因而，Wilson病中異常蛋白對銅的高親和力是否就是Wilson病的形成機制有待進一步闡明。③最合理的學說，是肝臟細胞的溶酶體參與了銅的代謝過程，實驗觀察到，Wilson病患者肝細胞溶酶體含量高出對照的40倍，認為Wilson病患者肝細胞溶酶體缺陷干擾了銅由溶酶體分泌到膽汁中去的過程，從而導致了Wilson病患者肝臟含銅量的增加。

總之，Wilson病不是由於腸道對銅吸收增加，而是由於膽道對銅的分泌障礙，這一障礙是先天性的，有基因缺陷的患者，在生後3個月不能合銅正平衡代謝轉為正常，使銅正平衡代謝持續存在，結果導致了銅在體內的堆積。

【病理改變】

一、肝臟

最早的組織學變化是光鏡下小葉周邊區的肝細胞核內糖原變性。核內糖原成塊或呈空泡狀，有中等程度的脂肪浸潤。脂肪滴由甘油三酯組成，以後脂肪滴數量增加，并融合增大。脂肪變性從形態學上與酒精脂肪變性相似，與脂肪變性并存或在脂肪變性前就已發生病變的細胞器是線粒體，線粒體體積增大、膜分離、嵴擴張、呈晶體狀排列，有空泡、基質呈顯著顆粒狀。線粒體變化可能在發病機制上與脂肪變性有關。隨著D-青霉胺的治療，線粒體變化可以減輕甚至消失，說明線粒體的變化是由銅的毒性作用引起。

肝臟由脂肪浸潤到肝硬化這一過程的變化速度個體差異很大。某些患者可發生慢性活動性肝炎，可有單核細胞浸潤，多數為淋巴細胞和漿細胞，可有碎屑樣壞死，並且這種壞死可越過界板，可有肝實質塌陷，橋接樣壞死和肝纖維化，這種慢性活動性肝炎相鑒別。肝臟病變可自然緩解，可進展為大結節性肝硬化或很快發展為暴發性肝炎，後者治療效果很差。

在肝硬化形成過程中可能有肝實質的炎性細胞浸潤或實質壞死，最終形成大結節性或大結節小結節并存的肝硬化，纖維分隔可寬可窄，膽管增生，還可伴有Wilson病早期的一些病理變化如核糖體變性、脂肪變性等。

二、腦

整個神經系統均可受累，而以豆狀核、視丘、尾核、腦島和帶狀核受累較重，以豆狀核內的殼核最為顯著。肉眼可見大腦半球有不同程度萎縮，豆狀核縮小、軟化和小空洞形成，組織學顯示神經細胞變性壞死，星形膠質細胞肥大、增生和變性。

三、腎臟

銅在近曲小管沉著，顯示脂肪變性和水樣變性。

四、角膜

銅沉著在角膜後Descemet膜的周圍形成棕綠色的色素沉著，稱Kayser-Fleischer環。

【臨床表現】

雖在嬰兒期肝臟就已有銅的蓄積，但6歲前罕有肝病症狀發生，而50%在15歲前發病，偶有60歲才發病者，初起症狀42%為肝病表現，34%為神經系統，10%為精神症狀，12%為繼發於肝病的內分泌或血液系症狀，1%為腎損害表現，約25%患者同時出現兩個以上系統受累表現。

一、肝臟

以肝病為初起發病者年齡往往較小。其臨床表現差異很大，可表現為急性或慢性肝炎、暴發性肝功能衰竭或肝硬化，因而，Wilson病肝臟病變所致臨床表現沒有特異性。在無症狀期或肝硬化早期，肝功能可正常，或僅有輕微的轉氨酶增高，多起病隱匿，呈現一慢性病程。開始有乏力、疲勞、厭食、黃疸、蜘蛛痣、脾腫大和脾功能亢進，最終導致門脈高壓、腹水、曲張靜脈出血以及肝功能衰竭。

Wilson病患者肝臟常縮小或正常大小，有壞死後肝硬化特點，可以腹水、食管靜脈曲張破裂出血為初發表現。另外臨床表現、生化檢查、組織學檢查酷似慢性活動性肝炎者也較多見。有些患者偶爾發現K-H環或出現神經精神症狀後才想到本病而得到診斷。所以，對35歲以下，HBsAg陰性的慢性肝病患者，應想到本病并做化驗檢查以確立診斷。

二、神經系統

神經系統表現一般出現在12～30歲患者，幾乎都同時伴有K-F環。開始起病輕，但如得不到及時治療則很快向嚴重程度發展。早期有腕部震顫、扮鬼臉、口吃和書寫困難等，同時有步態僵直、吞嚥困難，四肢呈波動性強直，表情貧乏和固定，不斷流涎，智力尚可。腦電圖為非特異性慢波，無助於診斷。另外，此時CT檢查，腦誘發電位都無特異性表現。MRI對衡量大腦、小腦及腦幹病變較CT敏感，但無症狀者常正常，肝功能檢查多正常。

三、精神症狀

表現為行為異常，躁狂抑鬱或精神分裂症、痴呆。至少有四方面精神障礙：情感異常、行為異常、精神分裂症和認知障礙。有以上幾方面表現時，治療往往只能部分得到緩解。

四、眼

K-F環位於角膜周圍緣的膜後彈力層，呈棕色或綠色，或金黃色，寬可達2mm，用斜照燈或肉眼即可看到。此色素環與銅顆粒的分佈、密度及大小有關。K-F環幾乎總與神經系統症狀相伴行，但在無症狀兒童或肝臟受損，特別是伴慢性活動性肝炎者，可無K-F環。K-F環的出現有助於診斷，但并不是Wilson病的特徵性表現。如兒童時期長期肝內膽汁淤積、慢性活動性肝炎伴肝硬化和隱原性肝硬化都會由於膽汁排泄銅障礙而導致角膜及其他器官銅淤積。

葵花狀白內障也是Wilson病少見的一個眼部表現，常與K-F環并存，此特徵在應用D-青霉胺治療時常較K-F環消失快。

五、血液系統

Wilson病程中常出現急性血管內溶血，至少15%的患者溶血表現明顯。溶血常是短暫性的和自限性的，常較肝病表現超前數年，溶血發生時常無K-F環發生。因而，對於20歲以下的溶血患者，應從生化檢查上除外其他原因導致的溶血，Wilson病溶血患者，血Coombs試驗陰性，屬非球形紅細胞性溶血。偶有急性溶血與急性肝功能衰竭同時出現者，預示病情重，常在數周內死於肝或腎功能衰竭。

導致溶血的原因不明，有人認為是由於肝臟在短期內大量釋放銅入血，紅細胞大量攝取銅，導致對細胞膜和血紅蛋白的氧化損傷，也有人認為銅的毒性作用是對細胞膜磷脂的氧化作用。

另外，以肝臟損傷為主的患者，急性肝功能衰竭，嚴重失代償性肝硬化，凝血因子合成減少、血小板質量差，脾大可致血小板減少和白細胞減少，這些合Wilson病患者存有出血傾向。

六、腎臟

Wilson病腎功能受損程度不一，包括腎小球濾過率降低，腎血流量減少和腎小管病變。其中近曲小管受累可有氨基酸尿、糖尿、尿酸增高（伴血清尿酸低）、高尿磷、高尿鈣、蛋白尿，後者包括低分子球蛋白和膠原分解產生的羥脯氨酸多肽；遠曲小管受累pH降至5.2以下，這也是腎結石形成的原因，青霉胺可明顯改善腎功能，但偶見青霉胺致腎病綜合徵和Goodpastures樣綜合徵樣的嚴重副作用。

七、骨骼

可有脫鈣，骨質軟化，佝僂病，自發性骨折，關節下囊腫，骨關節痛，分離性骨軟骨炎和軟化鈣化症，臨床症狀常不明顯，患者可有膝關節或其他大關節疼痛和僵硬。

八、其他

心臟可有心律失常，心肌病和植物神經功能異常，繼發於肝病的內分泌變化，年青女性有閉經，男性發育遲緩，乳房發育，胰腺受損有胰功能不全和糖尿病，指甲弧呈藍色，含銅量增加。

關於本病自然病程 理論上分四期：Ⅰ期：銅在肝細胞質原始聚積直至達飽和狀態，臨床上無症狀；Ⅱ期：銅從胞質轉入溶酶體，部分釋放入血。大多數（60%）患者銅的再分佈是逐漸發生的，臨床表現不明顯，但是，如此過程進展快，血銅突然升高可致溶血，肝內快速再分佈可致肝壞死或慢性活動性肝炎，可能發生肝功能衰竭；Ⅲ期：肝外組織銅貯積，出現肝硬化、神經、角膜和腎損害，臨床有相應表現，可出現溶血，可死於肝功能衰竭，也可以再度緩解為無症狀；本期表現多樣，如肝硬化進展慢、肝外銅貯積慢，患者可多年無症狀，但進展快則臨床經過凶險；Ⅳ期：即絡合物長期治療後的緩解期。

【輔助檢查】

一、血清銅藍蛋白

可用酶法或免疫化學法檢查，正常值1.3～2.6μmol/L(20～40mg/dL)。在僅有肝臟損傷表現的患者中，85%低於1.3μmol/L，但銅藍蛋白降低本身不是Wilson病的一診斷指標。雜合子血清銅藍蛋白水平低下，25%患慢性活動性肝炎者血清銅藍蛋白低下，15%Wilson病伴嚴重慢性活動性肝病者血清銅藍蛋白正常。

二、非銅藍蛋白血清銅

正常人與白蛋白和氨基酸結合的銅為15～20μg/L，未經治療的Wilson病患者血清該類銅含量可達500μg/L，但其他肝、膽病變也可升高，因而診斷價值不大。

三、尿銅

正常人＜40μg/24h，Ⅰ期後或有臨床表現的Wilson病可達100μg/24h以上；Ⅱ期患者偶有增至＞1000μg/24h者。但是，其他肝硬化、慢性活動性肝炎、膽汁淤積包括原發性膽汁性肝硬化也可升高，因而診斷價值不大，但可用作隨診D-青霉胺治療效果的一指標。

四、肝銅

正常含量為15～55μg/g干重，未經治療的Wilson病達250～3000μg/g干重，＜250μg/g干重者可除外Wilson病。但是原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、肝外膽管阻塞、膽管閉鎖、肝內膽汁淤積或其他膽道疾病均可致肝銅增高，因而肝銅增高本身對Wilson病診斷價值不大。

五、放射性核素銅滲入試驗

在診斷困難的情況下，如Wilson病銅藍蛋白正常，雜合子有基因缺陷，其他疾病伴隨因而有K-F環，肝、尿銅都增加，而又不充許肝穿刺活檢時，可用此試驗。口服「Cu 2mg，於1、2、4、24、48h，測血清核素活力，正常人口服後1～2h出現高數，以後下降，隨後用⁶⁴Cu參與銅藍蛋白合成而釋放至血液，在48h內緩慢上升，Wilson病時，起始1～2h出現高峰，但下降後，⁶⁴Cu很少或根本不能參與銅藍蛋白合成，因而血清放射活性不再加升。

【診斷】

對於兒童和青年的慢活肝、暴發性肝炎或肝硬化患者，須考慮除外本病。K-F環、血銅藍蛋白、尿銅測定是必要的診斷步驟。肝組織活檢一是觀察組織變化，二是測銅含量，因而多有確診價值，必要時作⁶⁴Cu結合試驗。另外，應用DNA限制性長度多態性連鎖分析對研究和發現雜合子，診斷Wilson病都有幫助。

除外其他原因導致的肝硬化、慢性肝炎和暴發性肝炎

【治療措施】

一、青霉胺

為首選藥，成功的關鍵是早期診斷早期治療。初始劑量為每日1～2g，分4次餐前服用，可逆轉或減輕肝、神經和精神病變。病變緩解快慢個體差異很大，可數星期迅速康復，也可數年不見好轉，有時甚至出現神經症狀加重，後者可加大青霉胺用量至每日4g，數年後，症狀明顯改善，病情穩定後可減至每日1g，終身服藥。副反應有過敏反應，白細胞和血小板減少，再生障礙性貧血，蛋白尿和紅斑狼瘡樣綜合徵。如遇過敏反應可脫敏後再用。

二、低銅飲食

含銅高的食物如貝殼類海產品、動物肝臟、硬果類、可可和巧克力等應限制，使每日銅攝入低於1.5mg，飲用水應軟化。

三、鋅製劑

可抑制銅在腸道內的吸收，鋅可促使腸道產生銅結合蛋白，使銅與腸粘膜隔離，用硫酸鋅或醋酸鋅製劑每次50mg，每日3次，餐間服。

四、肝移植

對有明顯肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延長存活期。

五、其他有骨骼脫鈣者

補充維生素D、鈣劑。對於上消化道出血、食管胃底靜脈曲張、腹水等治療同其他原因所致的相同病變。