【概述】

再生障礙性貧血（aplastic anemia，「再障」）又名全血細胞減少症，是骨髓造血功能衰竭所導致的一種全血減少綜合徵。在小兒時期比較多見，北京兒童減少綜合徵。在小兒時期比較多見，北京兒童醫院於1956～1993年共收治本病746例；主要症狀是貧血、出血和反覆感染；三種血細胞同時減少，無肝脾或淋巴結腫大。

【病因學】

獲得性再障又分為特發性與繼發性兩類。

特發性再障約占50%，在病史中找不出發病的原因。雖然原因未明，但在有些病兒不能完全排除接觸有害的化學或物理因素的可能性，因為時間較長多已被家長或病兒遺忘。

關於繼發性病例，能引起骨髓抑制的物質可分為兩類。第一類是只要接觸足夠的劑量，任何人皆可發生骨髓損害。屬於這類的如X射線、放射性物質或核爆炸的電離輻射；還有大劑量氯黴素，各種細胞毒藥物，例如治療惡性腫瘤與白血病藥物如氮芥、環磷酰胺、6-胇基嘌呤、阿糖胞苷、氨甲喋呤和阿黴素等。有些有機溶質如苯等也能導致骨髓生血障礙。另一類是與個體特異反應有關，某些物品只對小部分人發生作用，且劑量與骨髓抑制程度不成比例。這些物品中多為藥物，最常見的如氯黴素，曾有人統計服用此藥的病人約有1/30000發生內髓抑制，幾乎所有的人病人都經口給藥所致，個別的由氯黴素滴眼劑引起，靜脈注射氯黴素極少發病。這種骨髓抑制是「不可逆的」，其發生與氯黴素的量無關，服藥後4天內即可發開門見山。可能是此類病人有對氯黴素特別敏感的基因。此外，某些止痛藥如保泰松（這類病人服用保泰松後對此藥的代謝速度特別緩慢）和氨基比林，抗癲癇藥如苯妥英鈉和三甲雙酮，抗瘧藥如阿的平，其他如化肥、染料和殺蟲劑等。對此類敏感者也可引起再障礙性貧血。

繼發於傳染性肝炎的再障從1955年以來報導漸增多。北京兒童醫院肝炎病房曾見到21例，從肝炎發病至發現再障的中數診斷時間僅11周。再障的發生與肝炎的輕重度沒有平行關係。其他嚴重感染雖可產生骨髓抑制，但需鑒別感染是原發性還是繼發性。曾有報導在傳染性單核細胞增多症和一組與登革熱病毒類似的病毒感染的極期發生骨髓抑制。

陣發性睡眠性血紅蛋白水的病人可糨發再障。

【發病機理】

尚不完全明瞭，根據近年來的研究，再障的發生主要是骨髓造血微環境的改變和幹細胞受損。血細胞的生成，需要細胞周圍供應造血原料，紅髓中毛細血管床呈現許多擴張段，稱為竇狀隙，它是毛細血管床的功能單位。應用⁶⁰Co照射小鼠骨髓，在放射反應期首先看到血竇基底膜和外層的外膜細胞嚴重損害，造血細胞亦遭破壞，造血恢復期先出現血竇的恢復和少量造血細胞，然後才出現竇恢復和少量造血細胞，然後才出現竇周圍造血細胞的恢復。因此曾認為骨髓微環境的損害是產生再障的根本原因，造血幹細胞的損害是繼發的。近年有的試驗證明正常的多能幹細胞可在再障病人的骨髓中繁殖，說明再障的原因并非單獨由於骨髓微環境損害所致，可能與宿主幹細胞的受損也有關係。總之，再障的發病機理尚未十分明了，已知因素是骨髓多能幹細胞及微環境受損而產生一系列機能與形態變化，進一步導致全血細胞減少。最近發現再障病人可有淋巴細胞總數下降，E-玫瑰花結絕對值、皮膚超敏反應和巨噬細胞功能有不同程度降低。急性型尚有裂解素和γ球蛋白減低，故產生再障的原因尚有免疫因素。

【病理改變】

為紅髓被脂肪組織所代替，其音質中可見網狀細胞、淋巴細胞、漿細胞和嗜鹼組織細胞。巨核細胞不易發現，粒細胞系和幼紅細胞系均明顯減少。

【臨床表現】

一般將再障分為先天性與後天獲得性兩大類。

(1)先天性再生障礙性貧血

又稱范可尼綜合徵（Fanconi's anemia），是一種常染色體隱性遺傳疾病，其特點除全血細胞減少外，尚伴有多發性先天畸形。如頭小畸形，小眼球，斜視；約3/4的病人有骨骼畸形，以橈骨和拇指缺如或畸形最為多見，其次為第一掌骨發育不全、尺骨畸形、皮膚片狀棕色素沉著和咖啡奶油斑（café-aulait spots）耳廓畸形或耳聾。部分病人智力低下。半數以上男孩生殖器發育不全。家族中有同樣患者。

(2)獲得性再生障礙性貧血

獲得性再生障礙性貧血（acquired aplastic anemia）是小兒時期較多見的貧血之一，此類貧血可發生在任何年齡，但以兒童和青春期較多見。一般無性別差異，繼發於肝炎的病例則男性較多。

起病多緩慢。常因出現皮下瘀點、瘀斑或鼻衄方引起注意。症狀的輕重視貧血的程度和病情發展的速度而異。常見的貧血症狀為蒼白、疲倦和氣促等。由於粒細胞減少而反覆發生口腔粘膜潰瘍、壞死性口炎及咽峽炎，甚至併發敗血症，雖應用抗生素也很難控制。病情進展，出血症狀逐漸加重，甚至出現便血和尿血。肝脾和淋巴結一般不腫大，但在反覆輸血後可出現輕度肝脾腫大。

起病急的，病程較短，出血與感染迅速進展。慢性病例病情常起狀，遷延數年，在緩解期貧血與出血可不明顯。

【輔助檢查】

血象變化可出現1.5～22歲平均約在6～8歲之間，男多於女，常因出血而引起注意。無論有無出血，貧血多為主要表現，紅細胞為大細胞正色素性，伴有核細胞和血小板減少。由於病情進展較慢，骨髓的變化與後天性再生障礙性貧血相似。起病時多無骨髓衰竭的改變，甚至可見紅系增生和巨幼烴；此後骨髓顯示脂肪增多，增生明顯低下，僅見分散的生血島。血紅蛋白F多增至5～15%，也可見G-6PD減低。

染色體檢查，數目多無變化，但可見較多的染色體斷裂、部分互相易位、環狀或多著絲點等畸形。皮膚或纖維細胞培養也有同樣變化。約25%患者有腎臟畸形，如馬蹄腎或一側腎缺如。骨髓培養，顯示紅系與粒系祖細胞增生低下。

【診斷】

再生障礙性貧血根據臨床表現和實驗室檢查對於典型病例診斷并不困難。

先天性再生障礙性貧血有多發性畸形，易與獲得性再障區別，但需與伴畸形的先天性純紅細胞及伴有骨缺損的血小板減少症鑒別。

獲得性再生障礙性貧血中對於只有一二種血細胞減少或骨髓中存在殘留的生血島的病例，只憑一次骨髓穿刺很難確診。相反地若骨髓穿刺不滿意，標本中混有較多的血液時，骨髓塗片中細胞也很少，可能誤診為再障，但這種骨髓標本脂肪滴不多，非造血細胞也不增多。以上兩種情況都應進行多部位骨髓穿刺，必要時作骨髓活檢。

主要排除白血病，因小兒白血病常出現全血細胞減少，周圍血象若不出現幼稚細胞，則主要靠骨髓穿刺鑒別。對於骨髓增生較好、有脾臟腫大的，應排除惡性淋巴瘤和脾功能亢進，這兩類痢疾網織紅細胞常增高，多次骨髓穿刺皆呈增生性骨髓。陣發性睡眠性血紅蛋白尿症可出現全血減少，反覆檢尿可出現血紅蛋白尿，網織紅細胞雖可明顯減低，但波動較大。

【治療措施】

先天性再生障礙性貧血的治療：

與一般再障相同。皮質激素與睪丸酮聯合應用可使血象好轉，骨髓也可出現增生現象。但停藥後易復發，必須長期應用小劑量維持。嚴重貧血時應輸濃集的紅細胞。根據需要亦可輸白細胞或血小板。若有配型相合的供髓者，可做骨髓移植。其5年存活率約50%，較獲得性再障高。貧血緩解後，身長、體重、智力也有明顯好轉。

獲得性再生障礙性貧血的治療：

首先須去除病因，應仔細詢問病史，追溯發病前半年內曾服用過何種藥物，接觸哪些化學或物理因素和發生過何種感染。立即除去可能引起骨髓損害的病因。

對再障的治療原則是：①支持療法，包括輸紅細胞、血小板和白細胞維持血液功能，發生感染時採用有效的抗生素；②採用雄激素與糖皮質類因醇等刺激骨髓造血功能的藥物，促使貧血緩解；③免疫抑制劑；④骨髓移植；⑤凍存胎肝輸注法。此外如適應證可考慮作脾切除手術。現將各種療法簡述如下：

⑴支持療法：要防止外傷引起的出血，適當地進行室外活動。對於粒細胞低於500/mm3的要嚴格隔離。沒有明顯感染的病人，切不可用抗生素預防感染，以免發生菌群紊亂和真菌感染。有感染的病人應做血培養，及其他病灶如鼻咽分泌物、痰或尿培養等，以便採用相應的抗生素。殺菌類抗生素優於抑菌性抗生素。

輸血應減少到最低限制，因這種病人病程長，多次輸血易使病兒對紅細胞亞型、白細胞和血小板過敏，而發生嚴重反應。輸血只適用於貧血較重（血紅蛋白在6g/dl以下）且有缺氧症狀者。最好輸濃集的紅細胞。出血嚴重的可考慮輸血小板。多次輸全血或血小板都可出現抗血小板抗體，使止知的效果減低；此時應做血小板配型，採用組織型相合的血小板。

⑵雄激素：雄激素有刺激紅細胞生成的作用，可能是通過刺激腎臟產生更多的紅細胞生成素和直接刺激骨髓幹細胞使之對紅細胞生成素敏感。對兒童的療效優於成人。適用於慢性輕、中度貧血的病兒。常用的為丙酸睪丸酮（testosterone propionate）1～2mg/(kg﹒d)，每天肌注1次，治療須持續3～6個月。有效率為50～65%。其他如羥甲雄酮（oxymetholone）1～3mg/(kg﹒d)，口服；或大力補（methandrostenolone），每次5mg，每天3次口服；或康力龍（stanozolol），每次1～2mg，每天3次口服。後三種雄激素的優點是男性化的副作用輕，無體液瀦留，但療效稍差，對肝臟的副作用較大，可致肝功能損害，甚至可引起肝細胞瘤。雄激素可加快骨髓成熟，使骨幹與骨骺的癒合提早，因而使體長的增長受到影響。

治療有效的病例，先有網織紅細胞增高，隨這血紅蛋白上升，繼之白細胞增加，但血小板上升最慢。若服用半年以上仍無上述反應,則可認為無效,應停藥.對於輕症病兒療效最好,但是這類病人有自愈的可能。

⑶腎上腺皮質激素：對骨髓造血功能的作用尚不能肯定，但可使症狀得到暫時改善。當與雄素合用可減少後者對骨骼生長的副作用，延緩骨骺愈後。小量類固醇可減輕因血小板減少而致的出血症狀。強的松10mg/(m²﹒d)、0.5mg/(kg﹒d)即可達到以上目的。劑量達大，容易造成免疫抑制，易發生感染。

⑷免疫抑制劑：近年來對急、重症再障應用大劑量甲基強地松龍（HD-MP）、抗胸腺球蛋白（ATG）或抗淋巴球蛋白（ALG）取得可喜成果。①HD-MP即應用甲基強地松龍20mg/kg，一次靜脈推注，連續14天後驟然停藥；②ATG10mg/kg持續靜脈滴注12～18小時，連和5天；③ALG40mg/kg靜脈滴注，連用四天。應用ATG或ALG都應與HD-MP合用。

⑸骨髓移植：對於急性、重症病人已成為最有效的方法，對於配合相合的骨髓移植，約有50～80%的病兒得到較長期的緩解。但由於骨髓來源等問題尚未能完全解決，故國內尚少應用。臍血及胎盤血幹細胞移植，將代替髓移植。

⑹環胞黴素A（cyclosporin A）：近年曾報導單獨應用此藥或與ATG合用對重型難治性再障開闢了新的治療途徑，但應注意其副作用，如對腎功能的損害等，仍需進一步觀察。

【預後】

先天性再生障礙性貧血約有5～10%的患者最後發展為急性白血病，多為粒單型。伴有明顯皮膚改變的多不合併腎臟畸形，但最終可轉變為鱗狀上皮癌或其他惡性腫瘤。

獲得性再生障礙性貧血預後因病因而異。如對氯黴素有特異反應的或由傳染性肝炎所致的再障，預後極差，而由氯黴素過量引起的則多能恢復。

高危的指徵是發病急，出血嚴重，血小板＜20000/mm³，粒細胞＜500/mm³，網織紅細胞極低或消失；骨髓增生明顯低下以淋巴細胞和非造血細胞為主；此類病兒約有50%以上於發病數月內死於葡萄球菌敗血症或卡氏肺囊蟲等感染或出血。病情進展緩慢，粒細胞與血小板減少不嚴重，骨髓受累較輕，對雄激素治療有反應的，預後較好。骨髓移植後長期存活率可達30～60%。