標題 | 細辛肝腎毒性報告 |
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來源 | 行政院衛生署中醫藥委員會 |
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馬兜鈴酸(aristolochic acid)是馬兜鈴科馬兜鈴屬植物中所含的共同成分,是植物界中發現的第一個硝基化合物,1851年Frichhinger最早自Aristolochia clematitis中提出,1956年Pailer確定其結構式,1965年Kupchan以化學合成成功,自然界中最基本馬兜鈴酸有6种,即馬兜鈴酸I、II、IIIa、III、IVa、IV,其分子式分別為C17H11O7N、C16H9O6N、C15H8O7N、C16H10O7N、C16H11O8N、C17H13O8N(2) 。
在比利時首都布魯塞爾附近,由於1992年後間質性腎炎(interstetal nephritis)的人數劇增,促使他們進行此地區的流行病學調查,在排除了曾服用腎毒性藥物(如解熱鎮痛劑、利尿劑、非類固醇抗發炎藥)或特異性體質(idiopathic)的腎衰竭病患外,幾乎所有其他的病患在服用本減肥處方前的腎功能都是正常的;事實上許多人服用本減肥處方多年均沒有健康上的問題,但自從1990年處方改變,加入防己、厚朴藥材後就陸續有腎衰竭的病例產生,後還證實是馬兜鈴酸引起的腎病(3)。
中草藥腎病事件後,比利時衛生部估計,90年代初至少有1萬人服用過含馬兜鈴酸草藥,於是在2000年3月14日發文勸告所有近10年來服用過中藥製劑的人檢查他們的腎功能,並要求內科醫生和藥劑師予以配合。英國則根據兩例因治療濕疹(eczema)而服用含有馬兜鈴酸的中藥,引發中草藥腎病而需要做血液透析或腎移植,遂於1999年7月29日宣布禁止銷售和使用這類草藥。2000年6月9日,美國藥品與食品管理局(FDA)在「至今未收到類似不利事件的報告」的情況下,命令停止進口、製造和銷售已知含有和懷疑含有馬兜鈴酸的原料和成品(4)。所謂懷疑含有馬兜鈴酸的植物多達70餘種,涉及馬兜鈴屬所有品種、細辛屬、千金藤屬、青藤屬、木防己屬、蝙蝠葛屬、鐵線蓮屬、木通屬和木香屬,其中一部份僅僅因為名稱略有相關,也根本不含馬兜鈴酸。WHO在2000年11月2日的藥物通訊中也發出類似的警告(5),西班牙、奧地利、埃及、馬來西亞、菲律賓、日本等國紛紛效仿,宣布禁止使用,或要求醫師在開處方時,要除去以上成分。更有甚者,連曾經在比利時減肥處方中出現過的厚朴,也遭到禁止,從禁止含馬兜鈴酸的草藥發展到全面禁止中藥。故許多學者便建議將中草藥腎病(Chinese Herbs Nephropathy, CHN)改名為馬兜鈴酸腎病(Aristolochic Acid Nephropathy, AAN),因為中草藥腎病常會引起人們對中草藥會引起腎病的疑慮(6-7)。
含馬兜鈴酸成分的植物,自然界可能達600餘種,廣泛分布在熱帶和亞熱帶地區,在中國有40餘種左右,常用的藥材包括廣防己(廣防己A. fangchi的根部)、關木通(東北馬兜鈴A. manshuriensis的乾燥藤莖)、馬兜鈴(北馬兜鈴A. contorta或馬兜鈴A. debilis的成熟果實)、天仙藤則為其地上藤莖部分、青木香則為其乾燥根;另較少使用的藥材則如漢中防己(異葉馬兜鈴A. heterophylla的根部)、尋骨風(綿毛馬兜鈴A. mollissima的根及根莖)、朱砂蓮(A. cinnabaria的塊莖)、廣西朱砂蓮(A. tuberosa的塊莖)、穆坪馬兜鈴(A. moupinensis的根部)等;而國外較常使用的草藥則如德國的鐵線蓮狀馬兜鈴(A. clematitis)、美洲的蛇根馬兜鈴(A. serpentaria)、印度馬兜鈴(A. indica)、管花馬兜鈴(A. tubiflora)、耳葉馬兜鈴(A. tagala)等(8)自從衛生署中醫藥委員會提出:「凡領有含馬兜鈴酸成分中藥許可證製劑的中藥廠,應予以標籤、仿單及外盒上加註警語-長期連續服用可能會造成腎衰竭等副作用;且凡藥品許可證含馬兜鈴酸成分者,其類別改為醫師處方用藥」。而後九十二年十一月四號公告禁用廣防己、青木香、關木通、馬兜鈴、天仙藤等五種含馬兜鈴酸之中藥材,禁止製造、輸入、並註銷其藥品許可證(9-10)。在國內禁止銷售馬兜鈴屬植物廣防己(A. fangchi)、關木通(A. manshuriensis)、馬兜鈴(A. contorta或鈴A. debilis)、天仙藤則為其地上藤莖部分、青木香則為其乾燥根。
細辛屬植物內僅含微量馬兜鈴酸,此含量是否足以造成傷害則必須進一步討論,衛生署中醫藥委員在2004年(署授藥字第0930000756號) (9-11)規定細辛中藥材相關檢驗規格及方法,細辛中藥材藥用部位由全草改用根部,並依本公告之檢驗規格及方法檢驗合格(係參照日本藥局方第十四版訂定)後,始得供製造及調劑。另含含細辛製劑製程必須以水煎煮方式製造;成品依廠內既定之HPLC檢驗方法檢驗合格後,始得販售。有關細辛中馬兜鈴酸含量研究,吳天賞(12)及周(13)等利用大氣壓化學電離的液相質譜系統法 [LC/(+)APCI/MS/MS]偵測九種傳統細辛屬中藥材(A. crispulatum、A. debils A.forbesii 、A. heterotropoides、A.himalaicum、A. ichangense、A. maximum、A. sieboldii)中馬兜鈴酸含量,發現這種細辛均含有馬兜鈴酸I,含量在3.3 ng/mg(A. sieboldii) 到3376.9 ng/mg(A. crispulatum 皺花細辛) ,馬兜鈴酸II則完全末偵測到,細辛馬兜鈴酸含量則介於3.3-105.9 µg/g。 2003年日本學者 Tomoko Kawamura(參照吳天賞(12))等人針對52種馬兜鈴科植物(細辛屬48種、馬兜鈴屬3種、及馬蹄香屬1種)中所含之馬兜鈴酸1與1I以HPLC進行分析,除在馬兜鈴屬植物發現均含有馬兜鈴酸1與11之外,有38不動田辛屬植物也偵測到馬兜鈴酸1,其中4種細辛屬植物同時偵測到馬兜鈴酸I與11,在葉部的含量比根莖高。 其他尚有英鍚相(14) (2003)採用HPLC法對細辛等藥材及中成藥檢測馬兜鈴酸,細辛中馬兜鈴酸的含童為0.0014%。謝昭明(15) (2003)採用HPLC法測定,北細辛、漢城細辛、華細辛3種細辛中馬兜鈴酸含童分別為9.8、6.3和11.4μg/g,詹舜安以液相電灑負離子質譜儀(LC-ES-ITMS),偵測極限為AAI 0.012µg/ml, AAII0.15 µg/ml,測得細辛含量。其他尚有(30)謝昭明(15)、(31)林昭庚(16)、姜旭(17)、關文秋(18)、高鈞(19) 、馬國秀(20)、盧芬鈴(21)
細辛藥材風險評估1.毎日攝取量
細辛使用劑量差異非常大,每次使用量經@RISK 4.5評估為(0.18,28.207,95.871),以最可能出現劑量28.207g為準。
2.細辛全草馬兜鈴酸含量
將表含量數據帶入分析工具@RISK 4.5風險分析軟體,進行模擬,模式以Risk Triang Mode為主,得最可能出現數值(minimum, most likely, maximum )為(4.37, 16.67, 54.261) mg/g。
3.風險評估
馬兜鈴酸依據前述資料,進行致癌毒性及非致癌毒性之危害辨識程序,其屬致癌性物質(Group 1, Group 2A)( 註:Herbal remedies containing plant species of the genus Aristolochia are carcinogenic to humans (Group 1). aturally occurring mixtures of aristolochic acids are probably carcinogenic to humans (Group 2A). 然依資料庫卻未有任何致癌斜率數據,亦無任何不良反應之參考劑量。僅在資料庫 TCPD : The Carcinogenic Potency Database查得TD50 (mg/kg/day) 為0.0141。
HIA =(C×IFR×Tr×Ab)/ TD50
標的危害商數: [(每人每kg每日攝取量)×(測得毒素污染濃度經@risk統計得其濃度) ×(煎出率) ×(吸收率) ] / acute RfD
馬兜鈴酸致癌機率帶入標的危害商數,將煎出率及吸收率訂為1,經計算得HIA為0.051,小於1,因此不被預期有慢性健康效應發生。