晋代皇甫谧编撰的《针灸甲乙经》，作为我国针灸史上第一部专著，包含了相当多的难病针灸的内容。它不仅对《内经》作了补充的完善，在某些方面还有较大的发展。其首先表现在针灸所治难病范围的扩大上。这有二种情况，一种是增加了不少《内经》中未见提及的病症。如内科补充了阴萎不用、男子失精、瘿瘤等，五官科补充了“青盲，远视不明，承光主之”、“白膜覆珠，瞳子无所见，解溪主之”(《针灸甲乙经‧卷十二》)以及鼻息肉，“鼻中，息肉不利…龈交主之”(《针灸甲乙经‧卷十二》)等。特别是妇科疾病，为《内经》所缺如，《针灸甲乙经‧卷十二》中多处提到治疗妇人绝子(不孕症)和阴挺的灸刺取穴之法。另一种情况是，一些在《内经》中被认为难以治疗的病症，《针灸甲乙经》则列为可治。如消渴一症，《内经》只提出“热中消中，不可服高粱芳草石药”(《素问‧腹中论》)，在《针灸甲乙经》中则列出多条据症选穴之法，如“消渴身热，面赤黄，意舍主之”，“消渴嗜饮，承浆主之”(《针灸甲乙经‧卷十一》)等。
其次，在难病针灸辨治上，《针灸甲乙经》较之《内经》更细致具体。《内经》辨症，十分粗略，《针灸甲乙经》则较为精细，如耳聋，《内经》仅分“聋而不痛”和“聋而痛”(《灵枢‧杂病》)二类，《针灸甲乙经》则分“耳聋鸣，头颔痛，耳门主之”(《针灸甲乙经‧卷十二》)等十余条之多。在取穴配方上，《针灸甲乙经》有很大的发展。《内经》一般多取经治疗，极少提到用穴，颇为笼统，《针灸甲乙经》不仅均具体记载主治腧穴，不少还提供多穴组成的针灸方。如“痿厥，身体不仁，手足偏小。先取京骨，后取中封、绝骨，皆泻之”(《针灸甲乙经‧卷十》)，其中，不仅提供腧穴组方，针刺先后，还标明补泻之法。
通过《针灸甲乙经》的努力，进一步奠定了针灸治疗难病的基础。隋唐时期是针灸治疗难病临床实践进一步扩大的时期。自先秦到晋初，以针刺为主，而从东晋到隋唐，灸法得到普遍应用，故灸治难病有了很大发展。在针灸治疗的难病病种上，较《针灸甲乙经》又有增补，如内科的面肌抽搐、皮肤科的白癜风、疣及儿科的小儿遗尿等，多采用灸法治疗。如“疣目，著艾炷疣目上，灸之三壮，即除”。(《备急千金要方‧卷二十三》)。此法至今仍有人应用而取效。为提高灸治效果，还创用了一些独特的灸治方法。如以隔物灸治瘰疬，采用“疕生商陆根捻作饼子如钱大，厚三分，安漏上，以艾灸上，饼干易之，灸三四升艾，差”(《备急千金要方‧卷二十三》)。另用苇筒灸治耳聋，方法是先将一些药末塞耳中，然后“以苇筒长二寸内耳孔，裹四畔，以面塞，勿令气出。以面薄饼子，裹筒头以艾灸上”(《外台秘要‧卷二十二》)。近年来，有人据此法改进，称苇管灸，治疗面神经麻痹等症有一定效果。
隋唐时期，还发现了一些对难病有独特效果的奇穴，如小儿尿床，“垂两手两髀上尽指头上有陷处，灸七壮；又灸脐下横文七壮”(《备急千金要方‧卷二十一》)。“灸左右手中指节去延外宛中三壮”(《备急千金要方‧卷二十三》)治疗白癜风，以及症瘕，“灸内踝后宛宛中”(《备急千金要方‧卷十一》)等等。其中一些穴位，虽在后世已归入经穴。但是，上述穴位，目前尚未见到应用于这类疾病，其确切疗效如何，值得我们进一步探讨验证。隋唐时期虽重视灸法，但如孙思邈这一类著名医家，也并不偏废针法，如治疗面肌痉挛，明确指出：“视眼不正，口斜目瞤，面动叶叶然…皆针承泣…入二分半，得气即泻。忌灸”(《千金翼方‧卷二十七》)。表明选用针刺或艾灸，须视病症而定。对有些症情严重难愈者，还进一步提出了复杂针刺手法的应用：“肤翳白膜覆瞳人…皆针睛明，入一分半，留三呼，泻五吸，冷者先补后泻复补之”(《千金翼方‧卷二十七》)。只是这类记述不多。
至唐代，针灸临床经验的积累已经相当丰富，通过长期的实践，对有些难病的针灸治疗效果开始作出符合当时水平的评价。除了针灸可治的难病外，还存在下列三种情况：一是不适宜于针灸治疗的，如《备急千金要方‧卷二十四》指出：“凡肉瘤勿治，治则杀人”；二是同一类病症中，有适宜针灸的，有不适宜的，应作具体分析。三是即使是同一病症，针灸治疗也是分阶段性。消渴一症，孙思邈记载了六个灸治之方，表明早期治疗是有效的，但他又强调：“凡消渴病经百日以上者，不得灸刺。灸刺则于疮上漏脓水不歇，遂致痈疽，羸瘦而死”(《备急千金要方‧卷二十一》)。这可能与重症糖尿病人易发生感染，而古代针具消毒不严有关，说明是有临床教训的。当然，王焘认为本病“灸刺特不相宜”，所以在《外台秘要》中“特不录灸刺”，则显得有些因噎废食了。以上表明，隋唐时期随着临床实践的增加，对针灸治疗难病的认识而进一步深化。