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疾病 尿崩症
別名diabetes insipindus, 中樞性尿崩症, 垂體性尿崩症, 腎性尿崩症
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【概述】

尿崩症(diabetes insipindus)是指血管加壓素(vasopressin,VP)又稱抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH) 分泌不足(又稱中樞性或垂體性尿崩症),或腎臟對血管加壓素反應缺陷(又稱腎性尿崩症)而引起的一組症群,其特點是多尿、煩渴、低比重尿和低滲尿。

【病因學】

  1. 原發性(原因不明或特發性尿崩症)尿崩症:約占1/3∼1/2不等。通常在兒童起病,很少(<20%)伴有垂體前葉功能減退。這一診斷只有經過仔細尋找繼發原因不存在時才能確定。當存在垂體前葉功能減退或高泌乳素血症或經放射學檢查具有蝶鞍內或蝶鞍上病變證據時,應盡可能地尋找原因,密切隨訪找不到原發因素的時間越長,原發性尿崩症的診斷截止肯定。有報導原發性尿崩症患者視上核、室旁核內神經元減少,且在循環中存在下丘腦神經核團的抗體。
  2. 繼發性尿崩症:發生於下丘腦或垂體新生物或侵入性損害,包括:嫌色細胞瘤、顱咽管瘤、胚胎瘤、松果體瘤、膠質瘤、腦膜瘤、轉移瘤、白血病、組織細胞病、類肉瘤、黃色瘤、結節病以及腦部感染性疾病(結核、梅毒、血管病變)等。
  3. 遺傳性尿崩症:遺傳性尿崩症十分少見,可以是單一的遺傳性缺陷,也可是DIDMOAD綜合徵的一部分。(可表現為尿崩症、糖尿病、視神經萎縮、耳聾,又稱作Wolfram綜合徵)。
  4. 物理性損傷:常見於腦部尤其是垂體、下丘腦部位的手術、同位素治療後,嚴重的腦外傷後。外科手術所致的尿崩症通常在術後1∼6天出現,幾天後消失。經過1∼5天的間歇期後,尿崩症症狀永久消失或復發轉變成慢性。嚴重的腦外傷,常伴有顱骨骨折,可出現尿崩症,燕有少數病人伴有垂體前葉功能減退。創傷所致的尿崩症可自行恢復,有時可持續6個月後才完全消失。
  5. 妊娠期間可出現尿崩症症狀,分娩後數天症狀消失。席漢綜合徵應用考的松治療後可表現出尿崩症症狀。妊娠期可出現AVP抵抗性尿崩症,可能是妊娠時循環中胎盤血管加壓素酶增高所致。這種病人血漿AVP水平增高,對大劑量AVP缺乏反應,而對desmopressin治療有反應,分娩後症狀緩解。

【發病機理】

 1.血管加壓素的生理

(一)AVP的合成與代謝  血管加壓素在下視丘視上核、室旁核神經元內合成,其最初產物為前激素原,進入高爾基體內形成激素原,後者被包裹在神經分泌囊泡內。囊泡沿神經垂體束軸突流向神經垂體,在流動過程中通過酶的作用產生活性九肽,即精氨酸血管加壓素(Arginine Vasopressin,AVP)和一種分子量(neurophysin)以及一種39個氨基酸組成的糖肽。這三種產物均釋放到外周血中。AVP由下丘腦神經元分泌後,沿丘腦-神經垂體束下行至末梢,儲存於神經垂體中。近年來發現AVP纖維也見於正中隆起外側帶,AVP也可分泌到垂體門脈系統,在第三腦室底部及腦幹血管運動中樞等處。

AVP與位於腎臟遠曲小管、集合管內皮細胞結合,促進水從管腔向間質流的,幫助維持滲透壓和體液容量的恆定。AVP在血漿中濃度很低,并無血管活性作用,但高濃度的AVP作用於V1受體可以引起血管收縮。存在於大腦軸突的AVP的可能參與學習和記憶過程,正中隆起的AVP纖維可能與促進ACTH釋放有關。

血漿和尿液中的AVP濃度可用免疫法測定。在隨意攝入液體的情況下,神經垂體含近6單位或18mmol(20μg)的AVP,外周血AVP濃度在2.3∼7.4pmol/L(2.5∼8ng/L)。血中AVP濃度隨晝夜變化,深夜及清晨最高,午後最低。在正常給水時,健康人24小時從腦垂體釋放AVP23∼1400pmol(400∼1500ng),從尿中排出AVP23∼80pmol(25∼90ng)。禁水24∼48小時後,AVP的釋放增加3∼5倍,血及尿中水平持續增加。AVP主要在肝臟和腎臟滅活,近7∼10%的AVP以活性形式從尿中排出。

(二)AVP釋放的調節

1.滲透壓感受器  AVP的釋放受多種刺激的影響。正常情況下AVP的釋放主要由於下視丘的滲透壓感受器調節,滲透壓的變化刺激AVP的產生與釋放。血漿滲透壓變化與AVP釋放的反饋調節機制使血漿滲透壓維持在狹小的範圍。給於正常人20ml/kg水負荷後,平均血漿滲透壓為281.7mOsm/kg﹒H2O在給於水負荷的人注射高滲鹽水後血漿滲透壓為287.3/kg﹒H2O。

2.容量調節  血容量下降刺激左心房和肺靜脈的張力感受器,通過減少來自壓力感受器對下視丘的張力抑制性衝動而刺激AVP釋放。除此之外,正在呼喊、直立、溫熱環境所致的血管舒張均可激發這一機制恢復血容量。容量減少可使循環AVP濃度達到高滲透壓所致的AVP濃度的10倍。

3.壓力感受器  低血壓刺激頸動脈和主動脈壓力感受器,刺激AVP釋放。失血所致的低血壓是最有效的刺激,此時血漿AVP濃度明顯增加,同時可導致血管收縮,直到恢復血容量維持血壓的作用。

4.神經調節  下視丘許多神經遞質和神經多肽具有調節AVP釋放的功能。如乙酰膽鹼、血管緊張素Ⅱ、組織胺、緩激肽、γ-神經肽等均可刺激AVP的釋放。隨著年齡增大,AVP時血漿滲透壓增高的反應性增強,血漿AVP濃度進行性升高。。這些生理變化可能便老年人易患水貯留和低鈉血症的危險性增高。

5.藥物影響  能刺激AVP釋放的藥物包括煙鹼、嗎啡、長春新鹼、環磷酰胺、氯貝丁酯、氯磺丙脲及某些三環類抗憂鬱藥。乙醇可通過抑制神經垂體功能產生利尿作用。苯妥英鈉、氯丙嗪可抑制AVP的釋放而產生利尿作用。

(三)AVP對禁水和水負荷的反應  禁水可以增加滲透壓刺激抗利尿激素釋放。禁水後最大尿滲透壓隨著腎髓質滲透壓和其他腎內因素而改變。正常人禁水18∼24小時後,血漿滲透壓很少超過292mOsm/kg﹒H2O。血漿AVP濃度增加到14∼23pmol/L(15∼25ng/L)。進水後可抑制AVP釋放。正常人飲入20ml/kg的水負荷後,血漿滲透壓下降至平均281.7mOsm/kg﹒H2O。

(四)AVP釋放和渴覺的關係  正常情況下,AVP的釋放和口渴的感覺協調一致,兩者均由漿滲透壓輕度增高所引起。當血漿滲透壓升至292mOsm/kg﹒H2O以上時,口渴感逐漸明顯,直到尿濃縮達最在限度時才刺激飲水。因此,在正常情況下,失水引起的輕度高奐鈉可增強渴覺,增加液體攝入,以恢復和維持正常血漿滲透壓。相反,當渴覺喪失時,體液喪失不能通過飲水及時糾正,儘管此時AVP釋放能夠最大限度地濃縮尿液,仍會發生高鈉血症。

(五)糖皮質激素的作用  腎上腺皮質激素和AVP在水的排泄方面有吉抗作用。考的松可提高正常入輸注高滲鹽水引起AVP釋放的滲透壓閾值,糖皮質激素可以防止水中毒,并可對腎上腺皮質功能減退時機體對水負荷反應異常。腎上腺功能減退時,尿液釋放能力下降可能部分是由於循環中AVP過多所致,但糖皮質激素在AVP缺乏時可以直接作用於腎小管,減低水的通透性,在AVP缺乏的情況下增加自由水的排泄。

(六)AVP作用的細胞學機制  AVP作用小腎小管的機制:AVP與管腔對面腎小管細胞膜上的V2受體結合;激素-受體複合物通過鳥苷酸結合刺激蛋白激活腺苷酸環化酶;環磷酸腺苷(cAMP)的生成增加;c-AMP轉移到腔面細胞膜上,激活膜上的蛋白激酶;蛋白激酶導致膜蛋白磷酸化;腔面膜對水的通透性增加,使水的重吸收增加。很多離子和藥物能影響AVP的作用。鈣和鋰抑制腺苷酸環化酶對AVP的反應,也抑制依賴cAMP的蛋白激酶。相反,氯磺丙脲增強AVP誘導的腺苷酸環化酶激活作用。

2. 在AVP生成和釋放的任何一個環節發生功能障礙均導致發病。通過比較正常飲水、水負荷、禁水情況下血漿和尿液滲透壓的變化,可以將中樞性尿崩症歸納為四型:型:禁水時血滲透壓明顯升高時,而尿滲透壓很少升高,注射高滲鹽水時沒有AVP的釋放。這種類型確實存在AVP缺乏。型:禁水時尿滲透壓突然升高,但在注射鹽水時,沒有滲透壓閾值。這些病人缺乏滲透壓感覺機制,僅在嚴重脫水導致低學容量時才能夠刺激AVP釋放。型:隨著血漿滲透壓升高,尿滲透壓略有升高,AVP釋放閾值升高。這些病人具有緩慢AVP釋放機制,或者說滲透壓感受器敏感性減低。型:血和尿滲透壓曲線均移向正常的右側,這種患者在於血漿滲透壓正常時即開始釋放AVP,但釋放量低於正常。型患者對噁心、煙鹼、乙酰膽鹼、氯磺丙脲、安妥明有很好的抗利尿作用,提示AVP的合成和貯存是存在的,在適當的刺激下才釋放。在極少情況下,型患者可為無症狀的高鈉血症而尿崩症很輕微,甚至缺乏尿崩症的依據。

【臨床表現】

垂體性尿崩症可見於任何年齡,通常在兒童期或成年早期發病,男性較女性多見,男女之比約2:1。一般起病日期明確。大多數病人均有多飲、煩渴、多尿。夜尿顯著,尿量比較固定,一般4L/d以上,最多不超過18L/d,但也有報導達40L/d者。尿比重<1.006,部分性尿崩症在嚴重脫水時可達1.010。尿滲透壓多數<200mOsm/kg﹒H2O。口渴常嚴重,渴覺中樞正常者入水量與出水量大致相等。一般尿崩症者喜冷飲。如飲水不受限制,僅影響睡眠,引起體力軟弱。智力,體格發育接近正常。煩渴、多尿在勞累、感染、月經週期和妊娠期可以加重。遺傳性尿崩症幼年起病,因渴覺中樞發育不全可引起脫水熱及高鈉血症,腫瘤及顱腦外傷手術累及渴覺中樞時除定位症狀外,也可出現高鈉血症(譫妄、痙攣、嘔吐等)。一旦尿崩症合併垂體前葉功能不全時尿崩症症狀反而會減輕,糖皮質激素替代治療後症狀再現或加重。

【輔助檢查】

 1.血漿滲透壓和尿滲透壓關係的估價  血獎學金和尿滲透壓的正常關係。如果一個多尿病人數次同時測定血和尿的滲透壓均落在陰影的右岕,則這個病人患有中樞性尿崩症或腎性尿崩症。如果對注射血管加壓素的反應低於正常(見下述禁水試驗)或者血或尿AVP濃度增加,則診斷為腎性尿崩症。血和尿的滲透壓關係很有用處,尤其在神經外科術後或頭部外傷後,運用兩者的關係可很快鑒別尿崩症與胃腸道外給予的液體過量。對這些病人靜脈輸液可暫時減慢,反覆測量血尿滲透壓。

2.禁水試驗  比較禁水後與使用血管加壓素後的尿滲透壓是確定尿崩症及鑒別血管加壓素素缺乏與其他原因所致多尿的一種簡單可行的方法。這一試驗用於估價因尿滲透壓,往往與滲透壓關係15-21聯合應用。

原理:正常人禁水後血滲透壓升高,循環血量減少,二者均刺激AVP釋放,使尿量減少,尿比重升高,尿滲透升高,而血滲透壓變化不大。

方法  禁水6∼16小時不等(一般禁水8小時),視病情輕重而定。試驗前測體重、血壓、血漿滲透壓和尿比重。以後每小時留尿測尿量、尿比重和尿滲透壓。待連續兩次尿量變化不大,尿滲透壓變化<30mOsm/kg﹒H2O時,顯示內源性AVP分泌已達最大值(均值),此時測定血漿滲透壓,而後立即皮下注射水劑加壓素5u,再留取尿認測定1∼2次尿量和尿滲透壓。

結果分析:正常人禁水後體重、血壓、血滲透壓變化不大<295mOsm/kg﹒H2O,尿滲透壓可大於800mOsm/kg﹒H2O。注射水劑加壓素後,尿滲透壓升高不超過9%,精神性多飲者接近或與正常人相似。中樞性尿崩症患者在禁水後休息下降>3%,嚴重者可有血壓下降、煩躁等症狀根據病情輕重可分為部分性尿崩症和完全性尿崩症。前者血漿滲透壓平頂值不高於300mOsm/kg﹒H2O,尿滲透壓可稍超過血漿滲透壓,注射水劑加壓素後尿滲透壓可繼續上升,完全性尿崩症血漿滲透壓平頂值大於300mOsm/kg﹒H2O,尿滲透壓低於血滲透壓,注射水劑加壓素後尿滲透壓升高超過9%,甚至成倍升高。腎懷尿崩症在禁水後尿液不能濃縮濃縮,注射水劑加壓素後仍無反應。

試驗特點:此方法簡便可靠,已被廣泛應用。副作用是血管加壓素使血壓升高,誘發心絞痛、腹痛、子宮收縮等。

3.高滲鹽水試驗  在診斷尿崩症時很少使用這一試驗,需要證明AVP釋放的滲透壓閾值改變時可用此試驗,並在分析某些低鈉、高鈉血症特性時有一定價值。

4.血漿AVP測定  部分性尿崩症和精神性多飲因長期多尿,腎髓質因洗脫(washout)引起滲透梯度降低,影響腎對內源性AVP的反應性,故不易與部分性腎性尿崩症鑒別,此時做禁水試驗同時測定血漿AVP、血漿及尿滲透壓有助於鑒別診斷。

5.中樞性尿崩症的病因診斷  中樞性尿崩症診斷一旦成立,必須進一步明確病因診斷。需測定視力、視野、蝶鞍攝片、蝶鞍CT、MRI等,以明確病因。

【診斷】

利用血漿、尿滲透壓測定可以診斷尿崩症,方法可靠、安全、臨床醫師可迅速診斷并開始治療。

【治療措施】

(一)水劑加壓素  尿崩症可用激素替代治療。血管加壓素口服無效。水劑血管加壓素5∼10U皮下注射,作用可持續3∼6小時。這種製劑常用於神智不清的繼發於腦外傷或神經外科術後起病的尿崩症患者的最初治療。因其藥效短,可識別神經垂體功能的恢復,防止接近靜脈輸液的病人發生水中毒。

(二)粉劑尿崩症  賴氨酸加壓素是一種鼻腔噴霧劑,使用一次可產生4∼6小時抗利尿作用。在呼吸道感染或過敏性鼻炎時,鼻腔粘膜水腫,對此類藥物吸收減少。在這種情況下和意識喪失的尿崩症病人,應皮下注射脫氨加壓素。

(三)長效尿崩停 長效尿崩停是鞣酸加壓素製劑,每毫升含5U,從0.1ml開始,可根據每日尿量情況逐步增加到0.5∼0.7ml/次,注射一次可維持3∼5天,深部肌肉注射。注射前充分混勻,發勿過量引起水中毒。

(四)人工合成DDAVP(1-脫氨-8-右旋-精氨酸血管加壓素desmopresssin)  DDAVP增加了抗利尿作用而縮血管作用只有AVP的1/400,抗利尿與升壓作用之比為4000:1,作用時間達12∼24小時,是目前最理想的抗利尿劑。1∼4μ皮下注射或鼻內給藥10∼20μg,大多數病人具有12∼24小時的抗利尿作用。

(五)其他口服藥物  具有殘存AVP釋放功能的尿崩症病人,可能對某些口服的非激素製劑有反應。氯磺丙脲可刺激垂體釋放AVP,并加強AVP對腎小管的作用,可能增加小管cAMP的形成,但對腎性尿崩症無效。200∼500mg,每日一次,可起到抗利尿作用。吸收後數小時開始起作用,可持續24小時。氯磺丙脲可以恢復渴覺,對渴覺缺乏的病人有一定作用。此藥有一定的降糖作用,但按時進餐可必免發生低血糖。其他副作用還有可引起肝細胞損害、白細胞減少。雙氫克尿塞的抗利尿作用機理不明。起初作用為鹽利尿,造成輕度失鹽,細胞外液減少,增加近曲小管對水份的再吸收,使進入遠曲小管的初尿量減少,增加近曲小管對水份的再吸收,使進入遠曲小管的初尿量減少,確切機理不詳。對腎性尿崩症也有效,可使尿量減少50%左右。與氯磺丙尿和用有協同作用。劑量50∼100mg/d,分次服。服藥時宜低鹽飲食,忌喝咖啡、可可類飼料。安妥明能刺激AVP的釋放,也可用於治療尿崩症。100∼500mg,每日3∼4次。副作用有肝損害、肌炎及胃腸道反應。酰氨脒嗪也可通過刺激AVP的釋放產生抗利尿作用,每日400∼600mg有效。但此要有其他毒副作用而未廣泛使用。

繼發性尿崩症應首先考慮病因治療,如不能根治者也可按上述藥物治療。

【鑑別】

尿崩症必須與其他類型的多尿相鑒別。有些通過病史可以鑒別(如近期使用鋰或甘露醇,在甲氧氟烷麻醉下施行外科手術或近期腎移植)。在其他病人,通過體檢或簡單的試驗室檢查將提示診斷(如糖尿病、腎臟疾病、鐮狀紅細胞貧血、高鈣血症、低鉀、原發懷醛固酮增多症)。

先天性腎性尿崩症是一種少見的多尿,由於對AVP無反應所致。女性較男性病情較輕,在禁水時可濃縮尿液,用大量脫氨加壓素治療有效。有一患此疾病的家庭,在X線染色體的短臂上有一異常基因。大多數病人有V2受體異常,有些病人存在受體後缺陷。所有病人V1受體功能正常。當腎性尿崩症與中樞性尿崩症不能通過滲透壓測定來鑒別時,與血漿滲透壓相關的血或尿AVP濃度升高,可明確腎性尿崩症的診斷。

原發性多飲或精神性多飲有時很難與尿崩症相鑒別,也可能兩種形式同時存在。長期水攝入過多導致低滲性多尿與尿崩症混淆。間歇性大量飲水,即使稀釋尿液的能力正常,也可導致水中毒和稀釋性低鈉血症。這種現象少見,但這些病人發生低鈉的傾向增加。這些患者多飲多尿常常是不穩定的,且常無夜間多尿,這與尿崩症的長期多飲從尿不同。結合低血漿滲透壓及低滲透壓,可明確原發性多飲的診斷。關係正常或常於正常。禁水試驗中,尿滲透壓穩定時,注射血管加壓素後尿滲透壓不升高或升高很少。由於長期大量攝水抑制AVP的釋放及長期多尿導致腎髓質滲透壓梯度喪失,尿滲透壓與血滲透壓相比,可低於正常。因此,有時很難鑒別原發性多飲與不完全性中樞性尿崩症,而有些病人可能兩種情況兼而月之。

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