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病名巨幼細胞貧血
別名megaloblastic anemia
【概述】

巨幼細胞性貧血(megaloblastic anemia)是由於葉酸或維生素B12缺乏,影響脫氧核糖核酸(DNA)的生物合成,細胞核的分裂發生障礙而致的大細胞性貧血。其特點是外周血和骨髓中出現形態和功能異常的巨型變細胞。病人除貧血外,還可有消化系統和神經系統的症狀和體徵。

【病因學】

葉酸及維生素B12代謝

  1. 葉酸的代謝葉酸是一種水溶性B族維生素,綠葉蔬菜和水果中含量豐富,動物內臟和酵母也有一定含量。葉酸性質極不穩定,易被光、熱分解破壞,食物貯藏過久或烹調不當,均可使葉酸受到損失。
    食物中的葉酸是以蝶酰多聚穀氨酸的形式存在,在小腸內被分解為蝶酰單穀氨酸始能被吸收。其吸收的部位主要在近端空腸,吸收後以N5-甲基四氫葉酸的形式存在於血中,在維生素B12的作用下去甲基成為四氫葉酸(THFA),并再結合成多穀氨酸鹽貯存於肝及血紅蛋白內。成人每日約需葉酸50~200μg,兒童、妊娠、哺乳期、感染、發熱、溶血等情況下需要量增加。全身葉酸貯存量僅為5~10mg,又易被破壞。因此在營養缺乏時,葉酸缺乏所致巨幼細胞貧血較易出現。
  2. 維生素B12 的代謝維生素B12也稱氰鈷胺,屬水溶性B族維生素。主要存於動物內臟,肝及腎中,牛肉中較多,蔬菜中含量極少。
食物中的維生素B12在胃中先與R-結合蛋白結合,到十二指腸後,在胰蛋白酶參與下,與胃體壁細胞所分泌的內因子結合成維生素B12-內因子複合體,在pH7.0左右和鈣離子、鎂離子存在的條件下,於迴腸末端被吸收。正常情況下,食物中約70%的維生素B12能被吸收上,內因子缺乏時其吸收量不到2%。已吸收的維生素B12隨血液循環被輸送至肝、骨髓及其他正在增殖的細胞。部分維生素B12可由膽汁排泄,其中2/3在內因子作用下,由迴腸再吸收,成人每天僅需維生素B122~5μg,人體內維生素B12總量約為4~5mg,可供3~5年之用。

【發病機理】

(一)葉酸及維生素B12缺乏的原因

  1. 葉酸缺乏的原因
    1. 攝入不足:多由於營養不良、食物中葉酸含量太少所致。過度加熱烹煮或腌制蔬菜均可使葉酸損失。嬰幼兒餵養不當,輔食增加不合理也易致葉酸攝入不足。
    2. 需要量增加:生長發育期的兒童、妊娠、哺乳、溶血性貧血、鐵粒幼細胞貧血、某些皮膚病(如銀屑病)、惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤、甲狀腺功能亢進及長期血液透析的病人,葉酸需要量增加,如補充不足可致葉酸缺乏。
    3. 吸收障礙:小腸炎症、乳糜瀉、胃切除、小腸切除等均可導致葉酸吸收不良。
    4. 藥物影響:葉酸拮抗劑如甲氨蝶吟、苯妥英鈉、異煙肼、環絲氨酸等均能影響葉酸的吸收。
  2. 維生素B12缺乏原因極少是由於膳食中攝入不足所致,引起維生素B12缺乏原因可見於:
    1. 吸收不良
      1. 缺乏內因子:如惡性貧血、胃切除後、廣泛性胃損傷;
      2. 腸疾病:如節段性迴腸炎、迴腸切除、小腸惡性腫瘤、乳糜瀉等;
      3. 腸寄生蟲或細菌奪取B
      4. 例如闊節裂頭絛蟲病,外科手術後的盲袢綜合徵等。
      5. 其他:某些藥物如對氨水楊酸、秋水仙鹼、新黴素等可影響維生素B12吸收。
    2. 需要量增加如妊娠、溶血性貧血、感染、甲狀腺功能亢進等。
    3. 其他偶見於長期素食或先天性轉鑽蛋白缺乏。
(二)發病機理

葉酸和維生素B12都是核酸代謝不可缺少的輔酶。正常情況下細胞分裂時,核的DNA必須增加至2倍,當葉酸或維生素B12缺乏時幼紅細胞內DNA的合成速度減慢,但胞漿內RNA合成不受影響,胞漿繼續發育和成熟,因而出現細胞核漿發育不平衡,核發育落後,核染色質疏鬆,胞漿增多而致細胞出現巨大改變,即所謂巨幼樣變(巨幼細胞)。這種改變以紅細胞系統最明顯,白細胞及血小板也有相應變化。此外,在丙酸分解性代謝過程中,甲基丙二酸輔酶A轉化為琥珀酸輔酶A,需有維生素B12參與,當維生素B12缺乏時,上述作用受影響,血中甲基丙二酸增多,這種物質可直接損害神經系統引起相應臨床表現。

【臨床表現】

起病大多緩慢,主要臨床表現如下。

  1. 一般症狀常有一般貧血症狀,如逐漸發生的無力、心悸、皮膚和粘膜蒼白等,部分病人可伴輕度黃疸。
  2. 消化系統症狀食慾不振、腹脹、腹瀉、舌炎、舌痛、舌乳頭萎縮、舌面光滑、舌質絳紅如瘦肉。
  3. 神經系統症狀在維生素B12缺乏時出現軟弱無力、手足麻木、感覺障礙、下肢行走困難等周圍神經炎症狀。脊髓後索變性時,可出現不同程度下肢軟弱無力、共濟失調、步態不穩、閉目難立徵(Romberg徵)陽性、腱反射和肌張力減退或消失。脊髓側索變性時,則有嚴重的雙下肢軟弱無力,甚至癱瘓,腱反射亢進,肌張力增加和錐體束徵陽性。有的病人可有精神異常,如嗜睡、抑鬱或精神錯亂。
  4. 其他血小板減少時可出現瘀點或出血症狀。

【輔助檢查】

  1. 血象:呈大紅細胞性正常色素型貧血。成熟紅細胞大小不等,形態異常,以大而呈卵圓形的紅細胞較多見,可見巨大型紅細胞,多染性及嗜鹼點彩紅細胞增多,紅細胞中偶爾可見卡波環和豪-周氏小體,可出現少數有核紅細胞。白細胞計數常減低,中性粒細胞分葉過多,多者可達6~8葉,偶見中性巨大杆狀核。血小板計數也可減少並有形態異常,體積增大、形態不規則。
  2. 骨髓象:骨髓增生活躍,以紅系細胞為主,粒:紅比例降低。出現較多的巨幼紅細胞,胞核大、核染色質疏鬆、胞漿多,巨型紅細胞呈"幼核老漿"改變。粒細胞從早幼粒起就開始有巨型改變,但主要是中幼粒、晚幼粒及杆狀核粒細胞呈巨型變。巨核細胞可出現體積增大和分葉過多現象,血小板成熟障礙。
  3. 血液生化:血清間接膽紅素輕度增高,血清鐵及運鐵蛋白飽和度均增加,血清葉酸及維生素B12降低至正常範圍以下。
  4. 胃液分析:胃液量減少,游離鹽酸大多缺乏或顯著降低,注射組織胺後少數葉酸缺乏病人可有少量游離鹽酸出現。惡性貧血患者的胃游離鹽酸經常消失,注射組織胺後也不出現。

【診斷】

有發生巨幼細胞貧血的原因及臨床特點;血象呈大細胞性貧血;中性粒細胞分葉過多(5葉以上);骨髓塗片中出現典型的巨型改變;能除外其他原因如慢性肝病,血液系統惡性疾病及藥物引起的骨髓紅細胞系統巨幼樣改變,可以確定診斷。診斷成立後必須進一步明確是葉酸缺乏或維生素B12缺乏所致,此與治療及預後有關。可根據某些實驗室檢查及小劑量試驗性治療的結果,加以綜合分析。如疑有葉酸缺乏,可測定血清及紅細胞葉酸水平,紅細胞葉酸可反映體內貯存情況,對葉酸缺乏的診斷價值較大。如懷疑維生素B12缺乏,應測定血清維生素B12水平,<74pmol/L提示有B12缺乏,并作維生素B12吸收試驗。

【治療措施】

巨幼紅細胞貧血的治療原則是去除引起葉酸或維生素B12缺乏的原因,積極治療原發病和補充所缺乏的維生素──葉酸或維生素B12

  1. 治療基礎疾病去除病因,調理膳食、進食富含葉酸、維生素B12的食品,如綠色新鮮蔬菜、肉類、蛋類等。
  2. 補充葉酸或維生素B12
    1. 葉酸缺乏口服葉酸5mg,每日3次。不能口服者可肌注15mg,每日1次。血紅蛋白恢復正常後,一般不需維持治療。但在某些疾病如慢性溶血、慢性皮膚病,尿毒症長期血液透析治療病人需長期維持治療。維生素C有穩定和提高葉酸吸收作用,故宜與葉酸共用。葉酸缺乏病人常同時有蛋白質、其他維生素或鐵質的缺乏,在治療時亦應注意補充。
    2. 維生素B12缺乏可以維生素B12100μg肌注,每月1次,連續2周,以後改每週2次,連續4周或待血象恢復正常後每月1次。惡性貧血或胃切除後病例需長期接受維持治療,每月注射100μg。對有神經系統症狀者劑量應加倍。
  3. 葉酸缺乏伴有維生素B12缺乏者,及不能確定是維生素B12缺乏還是葉酸缺乏病例,應同時并用維生素B12和葉酸,維生素B12缺乏病例在單獨應用葉酸治療時,在血象方面取得改善的同時,消耗了更多的維生素B12,促使神經系統症狀出現或加重。
    一般在上述藥物治療後8~12小時,骨髓的巨幼紅細胞開始轉變為正常幼紅細胞,48~72小時巨幼紅細胞形態已基本恢復正常,3天後網織紅細胞開始上升,4~10天可達高峰,同時白細胞及血小板亦開始恢復。血象恢復正常一般約需1~2個月。有的病例治療初期網織紅細胞迅速增多,繼而血紅蛋白上升,但以後血紅蛋白回升未達預期數值,加大維生素B12及葉酸用量亦不起效,應考慮有缺鐵狀態,經檢查確診後應相應補充鐵劑。
  4. 防治感染感染是導致本病治療失敗的併發症之一,尤其是腸道感染,大量細菌可奪走大量維生素B12,并引起腸粘膜損害,影響維生素B12的吸收,故應及時并用有效的抗生素治療。
  5. 其他治療慢性胰腺病者,內因子可能不起作用,給予胰酶或胰蛋白酶,能使維生素B12從其R蛋白上游離,并與內因子結合。如治療無效,需考慮是否誤診,合併感染或同時合併鐵劑缺乏。嚴重的巨幼細胞貧血病人用藥治療後,血鉀大量進入細胞內,血清鉀可突然下降,加上心肌因缺氧變性,可突然死亡,故應注意鉀鹽補充。輸血治療僅能暫時改善貧血,不能治療葉酸和維生素B12缺乏造成的損害,故僅用於重症貧血病例。

【預防】

大多數病例的葉酸或B12缺乏,可針對不同原因採取不同措施進行預防。

嬰幼兒應合理餵養,及時添加輔助食品,兒童發育期,飲食宜多樣化,防止偏食;妊娠期婦女應適當加強營養,適量進食新鮮蔬菜、水果,既往有營養不良性貧血病史者,應注意葉酸補充,每天給葉酸5mg口服;進行營養知識教育,糾正偏食及烹調習慣,對素食者的飲食應加以指導。預防并及時控制感染,尤其是腸道感染;對慢性溶血性貧血、慢性炎症、骨髓增生性疾病、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進或長期服用抗癲癇藥物者,宜適當補充葉酸;對胃切除病人宜補充適量維生素B12;對特發性脂肪瀉患者,應避免進食麥膠食物并注意同時補充其他營養物質。

【鑑別】

本病需與下列疾病鑒別:

  1. 全血細胞減少:需與再生障礙性貧血鑒別;
  2. 輕度黃疸:需與溶血性貧血鑒別;
  3. 骨髓中巨幼紅細胞增多:需與紅血病、紅白血病鑒別,這些疾病常伴有胸骨壓痛、肝、脾腫大,骨髓及血像有白血病改變。

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